柯宇莉,魏玉梅

(北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100032)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將早產(chǎn)(preterm birth,PTB)定義為妊娠不足37周分娩,近年來大多數(shù)國家的早產(chǎn)率呈上升趨勢[1],目前全球早產(chǎn)率約為11%[1]。自2016年二胎政策開放后,我國的早產(chǎn)率呈上升趨勢,2018年早產(chǎn)率約為6.4%[2],自發(fā)性早產(chǎn)約占早產(chǎn)的29.5%。早產(chǎn)是兒童死亡的主要原因,每年約有100萬新生兒死于早產(chǎn),妊娠25周前出生的兒童在出院前的死亡率約為40%,約45%的幸存者有中度至重度殘疾,而妊娠32周后出生的兒童存活率高達98%[3]。因此,早產(chǎn)的預(yù)測和預(yù)防尤為重要。但臨床上尚無較好的早產(chǎn)預(yù)測方式,目前常用的預(yù)測方式為超聲監(jiān)測宮頸長度。

1 早產(chǎn)的發(fā)生機制

目前早產(chǎn)的主要發(fā)生機制為基因遺傳、炎癥免疫及精神心理機制。全基因組測序研究表明,3個基因(EBF1、EEFSEC和AGTR2)與早產(chǎn)顯著相關(guān)[4]。感染、無菌性炎癥、免疫細胞紊亂、正常陰道微生物菌群的破壞均可導(dǎo)致免疫炎癥系統(tǒng)失衡,產(chǎn)生各種炎癥因子及炎性分泌物,導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生[5]。孕期有過度壓力、焦慮、抑郁等精神心理問題的孕婦,可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫等系統(tǒng)改變導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生,且孕婦的心理壓力越高,早產(chǎn)的風(fēng)險越高[6]。早產(chǎn)是多種因素共同作用的綜合征,隨著研究技術(shù)的進步,越來越多新的發(fā)病機制被發(fā)現(xiàn),有望為制定新的臨床干預(yù)措施提供精準的理論支持。

2 早產(chǎn)的危險因素

人口統(tǒng)計學(xué)因素、妊娠相關(guān)因素、產(chǎn)科相關(guān)因素均為早產(chǎn)的危險因素,包括高齡、肥胖、種族、精神因素、吸煙、教育、經(jīng)濟等社會因素,妊娠期陰道出血、細菌性陰道炎等妊娠相關(guān)因素,妊娠間隔、早產(chǎn)史及宮頸縮短等產(chǎn)科相關(guān)因素,其中宮頸縮短是一個重要的早產(chǎn)風(fēng)險因素,且常作為預(yù)測早產(chǎn)的重要指標。

3 經(jīng)陰道超聲監(jiān)測宮頸長度

3.1 短宮頸的定義 Blondel等首次提出將宮頸長度<25mm(第10百分位數(shù))作為短宮頸的閾值,其預(yù)測35孕周前早產(chǎn)具有顯著性(相對危險度6.19,95%置信區(qū)間3.84～9.97)[7],以25mm為閾值,孕34周、30周、26周前自發(fā)性早產(chǎn)患者的短宮頸發(fā)生率分別為15.8%、37.5%、100%[8]。

3.2 測量宮頸長度的方式 經(jīng)陰道測量宮頸長度是宮頸成像的標準,指檢和經(jīng)腹超聲測量高估了宮頸的實際長度,且觀察者差異較大。研究表明[9],經(jīng)陰道超聲測量宮頸管長度<25mm的婦女,經(jīng)腹超聲測量長度平均長8mm,因此,目前臨床上以陰道測量為標準。但也有研究[10]認為,在低?；颊咧薪?jīng)腹測量存在應(yīng)用價值,其測量值<29mm時與經(jīng)陰道測量<25mm時篩查價值相似。

3.3 宮頸長度篩查 目前超聲測量宮頸長度是臨床上普遍使用的早產(chǎn)篩查方式,進行常規(guī)超聲時同時進行,女性接受度高,且經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度提高了測量的準確性和可重復(fù)性。有研究[11-12]表明,短宮頸與早產(chǎn)之間存在密切的關(guān)聯(lián),但對早產(chǎn)低危風(fēng)險患者的篩查成本高、效益低,在早產(chǎn)低危風(fēng)險的女性中檢測出一個自發(fā)性早產(chǎn)(<33周)患者所需篩查數(shù)量至少是高危風(fēng)險女性的5倍(低危女性 vs 高危女性:843 vs 161),因此對于短宮頸的普遍篩查仍存爭議。

4 經(jīng)陰道超聲監(jiān)測宮頸長度預(yù)測早產(chǎn)

4.1 經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度預(yù)測早產(chǎn)的價值 一項系統(tǒng)性回顧[13]研究報道,經(jīng)陰道超聲測量孕中期宮頸長度對篩查自發(fā)性早產(chǎn)有較高的特異性(>90%)和陽性似然比(>5甚至常>10),在2項低風(fēng)險隊列研究中短宮頸的敏感性和特異性都較高(>80%、>90%),且有非常高的陽性似然比(116、33.7)和良好的陰性似然比(0.19、0.13)。高危人群中,1項研究(以20mm為閾值)預(yù)測<34周的自發(fā)性早產(chǎn),敏感性和特異性較高(83.3%、86%)。最近一項meta分析[14]也報道了單胎妊娠婦女于孕25周前測量宮頸長度(以20mm為閾值),預(yù)測孕32周前早產(chǎn)的陽性似然比為3.18～4.10,陰性似然比為0.75,而預(yù)測孕34或35周前早產(chǎn)的陽性似然比為4.31～13.38,陰性似然比為0.65～0.80。

一項多中心隨機對照研究[15]表明,宮頸長度與自發(fā)性早產(chǎn)存在負相關(guān),宮頸長度<25mm與自發(fā)性早產(chǎn)妊娠結(jié)局<28周、<34周及<37周均相關(guān),其中預(yù)測28周前早產(chǎn)的受試者曲線下面積(area under the cure,AUC)達到0.82。北京大學(xué)第一醫(yī)院的一項大樣本研究中[16],孕22～24周篩查宮頸長度<30mm、<25mm、<15mm患者的早產(chǎn)風(fēng)險分別是宮頸長度≥30mm患者的5.2倍、11.1倍和13.8倍。

4.2 宮頸變化對早產(chǎn)的預(yù)測價值 宮頸長度隨著妊娠時間推移逐漸縮短,以宮頸縮短程度替代單純宮頸長度時,孕期宮頸長度變化率能有效預(yù)測早產(chǎn),孕期宮頸長度縮短率<15%、15%～29.9%、30%～60%、>60%時,其早產(chǎn)率分別為0%、9%、20%、32%[17]?？s短幅度大于30%婦女的早產(chǎn)風(fēng)險明顯增加,對該類人群應(yīng)加大觀察力度,警惕早產(chǎn)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),超聲提示宮頸縮短患者(<20mm)出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀時,宮頸管長度縮短>10mm,其早產(chǎn)風(fēng)險增加,使用宮頸長度縮短>10mm作為早產(chǎn)預(yù)測的指標,敏感性為47.8%,特異性為83.9%,陽性預(yù)測值為21.2%,陰性預(yù)測值為94.7%。但也有研究認為,單次宮頸長度測量比宮頸長度隨時間的變化更能預(yù)測早產(chǎn),仍需更多的研究證實。

超聲測量宮頸長度對早產(chǎn)的預(yù)測能力得到了普遍的認可,但對于測量宮頸的時機、定義短宮頸的閾值并沒有統(tǒng)一。meta分析[14]中測量宮頸長度的孕周為妊娠12～30周,而短宮頸的界值更是多達20余種,目前臨床上最常測量的時機是孕中期,測量界值為25mm(第十百分位),通過宮頸長度對患者制定個體化的治療(孕酮或?qū)m頸環(huán)扎等)。由于短宮頸的發(fā)病率較低,單純依靠宮頸長度及其變化預(yù)測早產(chǎn),總體預(yù)測效率并不高,因此,將多種早產(chǎn)相關(guān)的因素與宮頸長度相結(jié)合,以期提高對于早產(chǎn)的預(yù)測。

5 超聲監(jiān)測宮頸長度結(jié)合其他因素預(yù)測早產(chǎn)

5.1 既往產(chǎn)科史 一項聯(lián)合宮頸長度與產(chǎn)科史的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[19],僅納入宮頸長度預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)(<28周、28～30周、31～33周、34～36周)的AUC分別為0.903、0.816、0.784、0.617;增加產(chǎn)科史后AUC分別為0.919、0.836、0.819、0.650,因此認為產(chǎn)科史聯(lián)合宮頸長度能提高自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測力。

5.2 胎兒纖維鏈接蛋白(fetal fibronectin,fFN) 在所有妊娠婦女的宮頸和陰道分泌物中均可檢測到fFN。有研究表明[20],定量fFN檢測預(yù)測妊娠<34周早產(chǎn)的AUC為0.78(95%CI為0.73～0.84),而定性檢測AUC僅有0.68(95%CI為0.63～0.73),認為定量測試可提高自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測的準確性。研究發(fā)現(xiàn)[21],單獨使用fFN或?qū)m頸長度預(yù)測早產(chǎn)的AUC分別為0.59、0.67(95%CI為0.56～0.62,95%CI為0.64～0.70),兩者聯(lián)合預(yù)測早產(chǎn)的AUC為0.67(95%CI為0.64～0.70),即宮頸長度較fFN對早產(chǎn)的預(yù)測性強,但兩者聯(lián)合不能增加自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測的準確性。

5.3 宮頸彈性成像技術(shù) 宮頸彈性成像是指通過評估組織的應(yīng)變率等對宮頸的彈性和硬度進行評估。一項meta分析中[22],宮頸彈性成像預(yù)測早產(chǎn)的總靈敏度為0.84(95%CI為0.68～0.93),特異性為0.82(95%CI為0.87～0.93),AUC為0.90(95%CI為0.87～0.93)。宮頸彈性成像是一種可靠的預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)的方式。通過宮頸彈性成像技術(shù)聯(lián)合宮頸長度預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)[23],結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測提高了對于自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測力(AUC為0.98,95%CI為0.97～0.99,P<0.001)。

5.4 陰道炎癥因子 炎癥反應(yīng)是早產(chǎn)的發(fā)生機制之一,羊水中的炎癥因子水平升高可有效預(yù)測患者的早產(chǎn),但獲取羊水中的炎癥因子需進行有創(chuàng)操作,因此研究者選用宮頸陰道液中的相關(guān)炎癥因子作為非侵入性的替代方案。研究發(fā)現(xiàn)[24],宮頸陰道液中的IL-6、IL-8可預(yù)測7d內(nèi)的自發(fā)性早產(chǎn),當(dāng)單獨作為預(yù)測因素時,AUC分別為0.635、0.738,預(yù)測效果一般,但當(dāng)IL-8聯(lián)合宮頸長度(以21mm為閾值)共同預(yù)測時,AUC為0.862(特異性92.8%,靈敏度56.4%),很大程度地提高了對早產(chǎn)的預(yù)測能力,但因敏感性較低,目前未應(yīng)用于臨床,仍在進一步研究中。

5.5 羊水絮狀回聲(sludge) 研究發(fā)現(xiàn)[25],孕期超聲提示有sludge的患者自發(fā)性早產(chǎn)率為66.7%,而無sludge的患者自發(fā)性早產(chǎn)率為27.0%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002);單獨應(yīng)用短宮頸或sludge預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)的敏感性分別為34%、37.5%,兩者結(jié)合預(yù)測早產(chǎn)的敏感性為56%,能有效地提高預(yù)測的敏感性(P=0.000)。

6 總結(jié)和展望

目前關(guān)于自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測仍無很好的臨床應(yīng)用方案,經(jīng)陰道超聲篩查是易進行的無創(chuàng)篩查方式,單獨的宮頸測量及宮頸的變化都對早產(chǎn)有較好的預(yù)測性。監(jiān)測宮頸長度,更重要的是對短宮頸的患者進行個體化治療,以改善妊娠結(jié)局。研究證實[26-27],陰道使用孕酮能減少短宮頸患者(<25mm)34周前早產(chǎn)的發(fā)生率(OR=0.45,95%CI為0.24～0.84),宮頸環(huán)扎術(shù)能顯著減少37周前早產(chǎn)的發(fā)生(平均RR=0.80,95%CI為0.62～0.95)?；谥袊巳旱难芯勘砻鱗28-29],短宮頸(以<25mm為閾值)的發(fā)病率約為(24周前)0.45%～1.72%,且大部分患者并未發(fā)生早產(chǎn),將宮頸長度聯(lián)合其他預(yù)測因素進行預(yù)測,一定程度上能增加早產(chǎn)的預(yù)測性,但目前僅做研究報道,需更多的研究數(shù)據(jù)支持。國際上對于測量宮頸長度的時間、短宮頸的閾值目前并沒有統(tǒng)一的定義,并且各研究預(yù)測早產(chǎn)的妊娠結(jié)局也存在差異,有待在后續(xù)研究中建立統(tǒng)一的標準,建立預(yù)測性更好的模型,以降低早產(chǎn)率,改善母嬰預(yù)后。