謝興奎,張正娥,朱思宇,楊 菲,周 全,曹華榮,劉艷彩,金紅梅,馮 燕,胡秀云,王冬梅,伍克佳

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦科,武漢 430000;2.長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,荊州 434020;3.荊州市中心醫(yī)院,長江大學(xué) 附屬荊州醫(yī)院婦科,荊州 434020;4.湖北省十堰市鄖陽區(qū)婦幼保健院,十堰 442500;5.湖北省宜昌市 三峽大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,宜昌 443000;6.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院,襄陽 441000;7.湖北省麻城市人民醫(yī)院婦科,麻城 438400;8.武漢大學(xué)中南醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,武漢 430000)

外陰硬化性苔蘚(vulvar lichen sclerosus,VLS)是一種外陰炎癥性非瘤樣皮膚病變,呈慢性進(jìn)展伴反復(fù)發(fā)作。由于缺乏廣泛的流行病學(xué)調(diào)查,且部分病例可能因無癥狀或癥狀較輕而未就醫(yī)確診,因此VLS的確切患病率尚不清楚,文獻(xiàn)報(bào)道的VLS發(fā)病率為1/70～1/1000[1]。VLS女性患病年齡有兩個(gè)高峰,第一個(gè)高峰出現(xiàn)在青春期前(平均年齡7.6歲),第二個(gè)高峰出現(xiàn)在圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后(平均年齡52.6歲),據(jù)估計(jì)青春期前和絕經(jīng)后的患病率分別為0.1%和3%[2]。此外,VLS較少并發(fā)外陰鱗狀瘤變(vulvar squamous neoplasia,VSN),包括浸潤性鱗狀細(xì)胞癌和外陰上皮內(nèi)瘤變,但其是外陰惡性鱗狀細(xì)胞瘤形成的危險(xiǎn)因素,未經(jīng)治療或治療不當(dāng)疾病的終生風(fēng)險(xiǎn)為2%～6%[3]。

在我國,VLS缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)。北京醫(yī)院皮膚科常建民教授團(tuán)隊(duì)分析了外陰門診129例VLS患者的病例資料[4],數(shù)據(jù)顯示,我國女性VLS發(fā)病時(shí)間較早,發(fā)病年齡高峰25～30歲,平均發(fā)病年齡33.5歲,平均確診年齡42.8歲;所有病例中,75%發(fā)生于育齡期女性,14%發(fā)生于絕經(jīng)女性,11%發(fā)生于兒童;最常受累的部位是雙側(cè)小陰唇(71.3%),主要癥狀是瘙癢(94.6%),60%的入組患者伴性功能障礙。近年來,國內(nèi)外對(duì)VLS的研究較多,本文著重對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制、治療新進(jìn)展進(jìn)行一一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

目前,VLS的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確,文獻(xiàn)報(bào)道可能與遺傳學(xué)因素、免疫學(xué)因素、炎癥反應(yīng)、病毒感染、低雌激素水平、腸道菌群失調(diào)、慢性刺激等因素相關(guān),而遺傳易感、免疫失調(diào)及膠原代謝異常是VLS的關(guān)鍵致病機(jī)理[5-6]。

1.1 遺傳易感 有證據(jù)表明,VLS患者有陽性家族史。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,1000多例VLS女性中,12%的女性直系親屬患有相同疾病[5]。研究發(fā)現(xiàn),多種人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)與VLS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),與對(duì)照組相比,VLS患者HLA-DQ7、HLA-DQ8、HLA-DQ9和HLA-DR12表達(dá)均增加,50%的成年女性和66%的青春期前女性表達(dá)HLA-DQ7,相比之下,HLA-DR17表達(dá)與VLS發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[7]。這些特定的HLA抗原及其相關(guān)的單體型可能在VLS的易感性和保護(hù)性中發(fā)揮重要作用。

除了HLA單體型外,基因組序列和表觀遺傳學(xué)修飾也與VLS發(fā)病相關(guān)。Haefner等[8]通過全外顯子測序比較了VLS患者與未患病親屬基因組的差異,結(jié)果顯示編碼發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和(或)腫瘤抑制活性的基因反復(fù)發(fā)生種系變異,如CD177、CD200、ANKRD18A和LATS2等,推測它們可能參與VLS發(fā)病機(jī)理。遺傳或表觀遺傳易感性反映了多個(gè)位點(diǎn)序列或表達(dá)變異的累積效應(yīng),從而導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性。

1.2 免疫失調(diào) VLS的病因尚不清楚,有證據(jù)表明其是一種具有遺傳成分的自身免疫性疾病。高達(dá)74%的VLS患者中存在自身抗體,包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1(extracellular matrix protein 1,ECM1)抗體、抗甲狀腺抗體、抗核抗體等[5]。數(shù)據(jù)顯示,與對(duì)照組相比,VLS患者合并自身免疫相關(guān)疾病的比例明顯更高[9]。

自身免疫在VLS發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。在病變組織中發(fā)現(xiàn)了Th1自身免疫反應(yīng)的異常激活,如IL-1、IL-7、IL-15、IFN-γ、TNF-α、IL-2受體(CD25)、caspase 1、ICAM-1及其配體CD11a等Th1型促炎細(xì)胞因子和免疫介質(zhì),在VLS中上調(diào),表明Th1反應(yīng)性可能促進(jìn)VLS的進(jìn)展[10]。另一方面,在VLS中Treg細(xì)胞活性則受到抑制。Treg細(xì)胞在維持免疫耐受中具有關(guān)鍵作用,其功能降低導(dǎo)致對(duì)自身抗原的免疫耐受性受損。Foxp3是Treg細(xì)胞的標(biāo)志物和功能調(diào)節(jié)劑,而CD127是CD4+CD25+Treg細(xì)胞的特定表型標(biāo)記。與健康對(duì)照組相比,VLS病損部位Foxp3低表達(dá),VLS患者血液中CD127表達(dá)減少,表明Treg細(xì)胞存在系統(tǒng)性功能障礙[11]。這種免疫失衡使促炎細(xì)胞因子持續(xù)上調(diào),導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)自身抗原的攻擊,進(jìn)而導(dǎo)致外陰病損出現(xiàn)。因此,T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能在VLS的發(fā)病機(jī)制中起主要作用,并由促炎細(xì)胞因子的慢性釋放維持。

1.3 膠原代謝異常 促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長和活性,導(dǎo)致異常的膠原蛋白合成,是VLS發(fā)病機(jī)制的另一個(gè)關(guān)鍵事件。文獻(xiàn)提示,miR-155過表達(dá)可抑制腫瘤抑制基因FOXO3和CDKN1B,導(dǎo)致膠原蛋白合成增加,從而導(dǎo)致硬化組織形成[12]。而TGF-β刺激細(xì)胞外基質(zhì)沉積,可介導(dǎo)硬皮病纖維化過程,其超家族的遠(yuǎn)親成員之一生長分化因子15(growth differentiation factor,GDF-15)可促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化,在纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用,與健康者相比,VLS患者成纖維細(xì)胞中GDF-15水平顯著增加[13],表明成纖維細(xì)胞在VLS病理學(xué)中的關(guān)鍵作用。

MMP-9和MMP-2及其抑制劑TIMP的相互作用對(duì)于維持細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要,與正常外陰皮膚相比,VLS中MMP-2和MMP-9及TIMP-1和TIMP-2表達(dá)增加[14],表明它們可能參與膠原重塑過程。

2 治療進(jìn)展

目前VLS無法治愈,但有許多治療方案可緩解和預(yù)防疾病進(jìn)展。治療的目標(biāo)是減輕瘙癢和疼痛的癥狀,防止因瘢痕和粘連形成引起的解剖學(xué)改變,并盡可能防止惡變。治療手段包括局部藥物治療、基于能量器械的物理治療、中醫(yī)治療,以及恢復(fù)外陰解剖結(jié)構(gòu)和功能的外科手術(shù)治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 外用皮質(zhì)類固醇 VLS的金標(biāo)準(zhǔn)治療是超強(qiáng)效外用皮質(zhì)類固醇激素,首選藥物為丙酸氯倍他索軟膏。2018年英國皮膚科醫(yī)生協(xié)會(huì)(British Association of Dermatologists,BAD)VLS管理指南推薦使用0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療女性VLS,推薦劑量是半個(gè)指尖單位涂抹于患處,1次/d,持續(xù)1個(gè)月,然后每隔1天持續(xù)1個(gè)月,然后每周2次,持續(xù)至3個(gè)月,最大使用劑量為10g/月[15]。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示,與外用他克莫司相比,0.05%丙酸氯倍他索軟膏在治療VLS方面更有效[16]。

根據(jù)2018年BAD指南,一旦癥狀得到控制,可根據(jù)需使用局部類固醇治療復(fù)發(fā)癥狀[15]。我國專家共識(shí)建議,青春期前患者每月復(fù)診評(píng)估,成年患者則可直接考慮用3個(gè)月誘導(dǎo)緩解后評(píng)估,維持治療階段是每周1次持續(xù)終生[17]。根據(jù)Lee等[18]研究結(jié)果,與部分接受治療的女性相比,接受長期局部皮質(zhì)類固醇治療的女性發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和外陰瘢痕形成進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。因此,個(gè)性化治療、規(guī)范用藥、長期隨訪至關(guān)重要。

2.1.2 外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors,TCIs),包括他克莫司和吡美莫司,可阻斷T淋巴細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子,已被用作VLS治療的二線治療藥物[16]。TCIs的潛在優(yōu)勢在于它們不會(huì)抑制膠原蛋白的合成,因此不會(huì)引起真皮萎縮,這可能對(duì)兒童VLS患者特別有效。然而,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,吡美莫司和他克莫司都能有效治療VLS,但氯倍他索在減少潛在炎癥方面的能力更優(yōu)越[19]。

2.1.3 外用維甲酸 外用維甲酸是治療VLS的另一個(gè)選擇,長期使用維甲酸乳膏6～12個(gè)月可誘導(dǎo)主觀癥狀和臨床體征的改善,因它們對(duì)角質(zhì)化過程和膠原代謝都有正?；饔?。臨床研究數(shù)據(jù)顯示,0.05%維甲酸乳膏與0.1%糠酸莫米松軟膏聯(lián)合使用,每周連續(xù)使用5d,持續(xù)12周,與單用糠酸莫米松軟膏進(jìn)行比較,兩組之間反應(yīng)率無顯著差異,但聯(lián)合用藥組的局部副作用(主要是灼痛)發(fā)生率高于接受單藥組[20],因此需謹(jǐn)慎考慮維甲酸乳膏局部皮膚副作用。

2.2 物理治療 目前,4種基于能量器械的物理治療方式對(duì)VLS有一定效果,包括光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT)、高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)、CO2激光、射頻治療。

2.2.1 光動(dòng)力療法 PDT依賴于光敏劑、適當(dāng)波長的光和氧氣這3種成分之間的相互作用。光動(dòng)力過程通過吸收外源光敏劑或通過內(nèi)源產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基。近年有研究顯示,PDT治療VLS療效顯著。張曉梅等[21]將60例VLS患者隨機(jī)分為糠酸莫米松組和PDT組,結(jié)果顯示,治療后PDT組患者的病損范圍、瘙癢程度、皮膚彈性、皮膚顏色等各項(xiàng)臨床癥狀體征評(píng)分均明顯低于糠酸莫米松組;PDT組患者的臨床總有效率為96.7%,明顯高于糠酸莫米松組的76.7%;PDT組患者出現(xiàn)疼痛、紅腫、過敏及炎癥反應(yīng)等不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生率為23.3%,明顯低于糠酸莫米松組的50.0%。所以,PDT治療VLS療效可靠,安全性較好。

2.2.2 高強(qiáng)度聚焦超聲 HIFU可刺激細(xì)胞增殖、蛋白質(zhì)合成和血運(yùn)重建,從而加速組織重建。王曉偉[22]等通過比較接受聚焦超聲治療或丙酸睪酮注射液治療的76例VLS患者治療效果,數(shù)據(jù)顯示,聚焦超聲治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月研究組的瘙癢程度評(píng)分均減低,而健康狀況調(diào)查簡表(SF-36)評(píng)分均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為聚焦超聲治療對(duì)VLS患者的瘙癢癥狀緩解效果明顯,并且治療后復(fù)發(fā)率低,有利于促進(jìn)患者生活質(zhì)量提升。

2.2.3 CO2激光治療 點(diǎn)陣CO2激光療法在治療陰道萎縮方面顯示出積極效果,并已被用于VLS的管理。點(diǎn)陣CO2激光具有10600nm的波長,可在軟組織中產(chǎn)生表面微燒蝕效果,脈沖光束可保護(hù)組織免受過熱損傷。李青等[23]使用點(diǎn)陣CO2激光治療125例VLS患者,數(shù)據(jù)顯示,與治療前相比,VLS患者的外陰瘙癢、外陰灼痛、生活質(zhì)量、皮膚顏色、皮膚彈性、病損面積及性生活滿意度在激光治療后均有好轉(zhuǎn),且隨著治療的進(jìn)行,外陰瘙癢、生活質(zhì)量、皮膚顏色、皮膚彈性及病損面積逐漸改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療有效率為87.39%。Burkett等[24]對(duì)52例VLS患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果顯示,與丙酸氯倍他索相比,點(diǎn)陣CO2激光治療在主觀癥狀和客觀指標(biāo)方面均有顯著改善,并且隨訪6個(gè)月沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

2.2.4 射頻治療 射頻是一種高頻交流電磁波,作用于人體時(shí),其穿透力強(qiáng)的電磁波作用于真皮層,并在真皮層內(nèi)發(fā)揮熱效應(yīng),使血管擴(kuò)張,血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的通透性增加,改善真皮內(nèi)微血管和神經(jīng)末梢的營養(yǎng)狀況,使其神經(jīng)末梢組織不再異常興奮,從而達(dá)到治療目的。目前已廣泛應(yīng)用于腦、肝、乳腺、甲狀腺、子宮等組織腫瘤的治療。楊慧芝等[25]采用射頻治療刀對(duì)VLS患者外陰病變區(qū)皮膚進(jìn)行上下線型連續(xù)治療,治愈率和有效率分別為74.29%和20.0%,總有效率高達(dá)94.29%,治療效果與超聲聚焦相當(dāng),且無1例出現(xiàn)外陰皮膚灼傷、破損及疼痛。

2.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)治療VLS分為單一療法和聯(lián)合療法。單一療法包括中藥湯劑,如克白止癢湯熏洗外陰、中藥膏劑如青黛膏涂擦病變皮膚、中藥口服、穴位針灸等治療手段。聯(lián)合療法則是將以上單一療法組合,緩急兼顧,標(biāo)本兼治,從根本上解決VLS所致的瘙癢。劉向華[26]采用祛白靈湯熏洗聯(lián)合局部封閉療法治療75例VLS患者,與僅采用局部封閉療法進(jìn)行療效對(duì)比,數(shù)據(jù)顯示治療組有效率86.7%,顯著高于對(duì)照組的73.3%。

近年來,中西醫(yī)結(jié)合療法治療VLS取得了較好療效。魏磊彬等[27]觀察白斑方坐浴配合聚焦超聲系統(tǒng)治療VLS的臨床療效,對(duì)照組患者接受聚焦超聲治療,治療組在此基礎(chǔ)上加白斑方坐浴治療,結(jié)果顯示治療組總有效率96.0%,顯著高于對(duì)照組(72.0%),治療組瘙癢評(píng)分顯著低于對(duì)照組,治療組并發(fā)癥發(fā)生率8.0%,顯著低于對(duì)照組(20.0%),隨訪結(jié)果顯示,治療3、6個(gè)月后,復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組。因此,白斑方坐浴配合聚焦超聲系統(tǒng)治療VLS療效可靠,可有效改善患者癥狀,減少并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率。

綜上所述,目前VLS在發(fā)病機(jī)制、病理特征、治療手段等方面都取得了較大進(jìn)展,特別是在發(fā)病機(jī)制方面的突破性進(jìn)展,使我們距VLS分子檢測更近一步,有望提高VLS的無創(chuàng)診療水平。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[NCT03561428](https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03561428)通過識(shí)別VLS患者皮膚組織中基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征性差異,有助于識(shí)別VLS的潛在生物標(biāo)志物,可能用于VLS的早期診斷、治療甚至預(yù)后評(píng)估。目前新興治療方法如點(diǎn)陣CO2激光、HIFU、射頻治療等基于能量的方式,以尋找類固醇激素以外更有效的VLS治療方法,然而,還需更多的臨床研究來確定其有效性和安全性。我們團(tuán)隊(duì)發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目[NCT05250466](https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05250466)通過評(píng)估AI溫控射頻技術(shù)治療VLS的療效及安全性,以期為VLS的物理治療提供更多選擇。