景天丹芎湯預(yù)防乳腺癌患者發(fā)生蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的效果及可能機(jī)制

曾 潔 沈偉生 鄧立春 盛華明 吳 春

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院腫瘤科, 江蘇省江陰市 214400)

乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一,臨床上主要采用蒽環(huán)類藥物作為其一線化療藥物。但是作為一種高效的抗腫瘤藥物,蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、肝臟和心臟毒性等不良反應(yīng),尤其是隨著藥物累積劑量的增加,各種急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性反應(yīng)愈加明顯,導(dǎo)致患者出現(xiàn)不可逆性心肌病、心律失常等,嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)心力衰竭,影響患者預(yù)后[1-2]。因此,如何防治乳腺癌患者化療后出現(xiàn)心臟毒性至關(guān)重要。近年來,部分中藥被證實(shí)在抗心肌缺血、減輕心肌纖維化等心肌保護(hù)方面具有良好的效果[3]。我院根據(jù)乳腺癌術(shù)后患者常見的“虛”“瘀”病機(jī)特點(diǎn),采用景天丹芎湯預(yù)防蒽環(huán)類化療藥物所致的心臟毒性,效果滿意,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2021年6月我院收治的120例乳腺癌女性患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡25～65歲;(2)入組時(shí)意識清楚,肝功能、腎功能、血常規(guī)、心肌酶、心臟超聲、心電圖檢查均正常,生命體征平穩(wěn);(3)符合《乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[4]中關(guān)于乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中關(guān)于氣虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn);(4)存在經(jīng)病理學(xué)檢查確診為早期乳腺癌,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(5)無化療禁忌證;(6)已完成乳腺癌根治術(shù),且術(shù)后能夠完成4個(gè)周期的化療,預(yù)計(jì)生存期≥12個(gè)月;(7)患者了解研究目的,并簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有心肌梗死、心絞痛、心律失常、心肌病、心力衰竭等心臟疾病者;(2)合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、其他臟器重大疾病者;(3)既往已使用蒽環(huán)類藥物治療者;(4)胸部放射治療史者;(5)隨訪期間失訪、依從性差、轉(zhuǎn)院者;(6)治療期間使用其他導(dǎo)致心臟毒性的藥物者;(7)復(fù)發(fā)性乳腺癌患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組,每組60例。對照組患者年齡25～63(50.19±5.47)歲,體質(zhì)指數(shù)22～31(25.06±2.74)kg/m2,TNM分期為Ⅰ期25例、Ⅱ期35例。觀察組患者年齡25～65(49.68±5.56)歲,體質(zhì)指數(shù)20～32(25.10±2.85)kg/m2,TNM分期為Ⅰ期27例、Ⅱ期33例。兩組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 (1)兩組患者術(shù)后均接受含蒽環(huán)類藥物的AC化療方案進(jìn)行化療:于第1天靜脈推注注射用鹽酸表柔比星(海正輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字 H19990280)100 mg/m2或注射用鹽酸多柔比星(海正輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H33021980)60 mg/m2+環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H32020857)600 mg/m2,21 d為1個(gè)周期,連續(xù)治療4個(gè)周期。(2)同時(shí)給予觀察組患者口服景天丹芎湯。湯劑組方為紅景天15 g、丹參12 g、川芎15 g、靈芝15 g、黃芪10 g、甘草6 g、大棗5枚。隨癥加減:乏力甚者,加黃芪20 g、炒白術(shù)15 g;惡心甚者,加姜竹茹10 g;口干甚者,加天花粉10 g、玉竹10 g、麥冬20 g;四肢冷厥甚者,加桂枝6 g;心煩甚者,加郁金15 g、丹皮10 g;納少者,加焦神曲10 g、雞內(nèi)金15 g;腹脹甚者,加檳榔15 g;失眠甚者,加合歡皮10 g、夜交藤10 g。1劑/d,早晚分服,連用5 d后休息2 d,21 d為1個(gè)周期,連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) (1)心血管事件:記錄4個(gè)化療周期期間兩組患者心率校正的QT(heart rate corrected QT,QTc)間期異常延長(>440 ms)、心律失常、心力衰竭等心血管事件的發(fā)生率;(2)心肌損傷相關(guān)血清學(xué)指標(biāo):分別于化療前及化療4個(gè)周期后抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于4 ℃保存待驗(yàn)。采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌紅蛋白水平,試劑購自Beckman Coulter Life Science公司(批號:921807、922065、922897)。(3)心功能指標(biāo):分別于化療前、化療2個(gè)周期后及化療4個(gè)周期后,采用超聲心動(dòng)圖測定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF),采用心電圖測定QTc間期。(4)心功能分級:化療4個(gè)周期后按照美國紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association,NYHA)分級標(biāo)準(zhǔn)[6]評估患者的心功能分級,包括0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。(5)氧化應(yīng)激指標(biāo):分別于化療前及化療4個(gè)周期后抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于4 ℃保存待驗(yàn)。采用黃嘌呤氧化酶法檢測血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,采用硫代巴比酸法檢測血清丙二醛水平,試劑購自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司(批號:20150325、2015061)。(6)內(nèi)皮功能指標(biāo):分別于化療前及化療4個(gè)周期后抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后分離血清,置于4 ℃保存待驗(yàn)。采用放射免疫法檢測血清一氧化氮、血栓素A2水平,試劑購自上海吉泰依科賽生物科技有限公司(批號:20150411、20150823)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn),重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析;計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者心血管事件發(fā)生情況的比較 化療期間,觀察組患者的心血管事件總發(fā)生率低于對照組(χ2=6.114,P=0.013),見表1。

表1 兩組患者心血管事件發(fā)生率的比較[n(%)]

2.2 化療前后兩組患者心肌損傷相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的比較 化療前,兩組患者血清NT-proBNP、cTnI、肌紅蛋白水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);化療4個(gè)周期后,兩組患者的血清NT-proBNP、cTnI、肌紅蛋白水平均升高,但觀察組患者的上述指標(biāo)水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 化療前后兩組患者心肌損傷相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的比較(x±s)

組別n肌紅蛋白(μg/L)化療前化療4個(gè)周期后t值P值對照組60162.50±13.17247.50±17.29 30.293<0.001觀察組60163.04±12.39199.58±14.0215.127<0.001 t/t′值0.23116.675P值0.818<0.001

2.3 化療前后兩組患者LVEF的比較 主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組患者的LVEF水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=23.112,P組間<0.001),LVEF水平有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=16.150,P時(shí)間<0.001),分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=11.027,P交互<0.001)。進(jìn)一步行分組因素和時(shí)間因素的單獨(dú)效應(yīng)分析,結(jié)果顯示,化療2個(gè)周期后、4個(gè)周期后,兩組患者的LVEF水平均低于化療前,但觀察組患者的LVEF水平均高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 化療前后兩組患者LVEF水平的比較(x±s,%)

2.4 化療前后兩組患者QTc間期的比較 主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組患者的QTc間期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=24.924,P組間<0.001),QTc間期有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=36.203,P時(shí)間<0.001),分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=19.206,P交互<0.001)。進(jìn)一步行分組因素和時(shí)間因素的單獨(dú)效應(yīng)分析,結(jié)果顯示,化療2個(gè)周期后、4個(gè)周期后,兩組患者的QTc間期均較化療前延長,但觀察組患者的QTc間期均短于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 化療前后兩組患者QTc間期的比較(x±s,ms)

2.5 化療后兩組患者心功能分級的比較 化療4個(gè)周期后,觀察組的心功能分級優(yōu)于對照組(z=11.265,P=0.003)。見表5。

表5 化療后兩組患者心功能分級的比較 (n)

2.6 化療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 化療前,兩組患者的血清SOD和丙二醛水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);化療4個(gè)周期后,兩組患者的血清SOD水平均降低,血清丙二醛水平均升高,但觀察組患者的血清SOD水平高于對照組,血清丙二醛水平低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 化療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較(x±s)

2.7 化療前后兩組患者內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較 化療前,兩組患者血清一氧化氮、血栓素A2水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);化療4個(gè)周期后,兩組患者血清一氧化氮水平均升高,血清血栓素A2水平均降低,但觀察組患者血清一氧化氮水平高于對照組,血清血栓素A2水平低于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 化療前后兩組患者內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較(x±s)

3 討 論

近年來,我國乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)位居女性惡性腫瘤的首位[7]。目前,手術(shù)是乳腺癌首選的治療方法,而術(shù)后輔以化療是改善患者預(yù)后的主要措施[8]。化療雖然可以降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率,有效延長乳腺癌患者的生存期,但化療的不良反應(yīng)較為突出,尤其是蒽環(huán)類藥物可引起心肌細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙、心臟和血管組織的過度氧化應(yīng)激等,患者可出現(xiàn)心臟射血能力下降、心電圖異常等表現(xiàn),可伴隨一定程度的呼吸困難、胸悶、心悸等癥狀,甚至出現(xiàn)心力衰竭,這在一定程度上限制其臨床應(yīng)用[9]。有研究顯示,即使較低的蒽環(huán)類化療藥物累積劑量,患者發(fā)生心肌病的概率也可達(dá)10%～15%,當(dāng)蒽環(huán)類化療藥物累積劑量達(dá)到500 mg/m2時(shí),患者發(fā)生心肌病的概率則高于50%[10]。因此,在使用蒽環(huán)類化療藥物時(shí)如何防治其心臟毒性,是目前亟待解決的問題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性屬于“胸痹”“心悸”等范疇。乳腺癌患者機(jī)體正氣不足,加之術(shù)后及化療后脾胃虛損,健運(yùn)失常,可致氣虛,而氣為血帥,氣虛則無力運(yùn)血;患者術(shù)后存在自卑、抑郁的情緒,肝氣不舒,氣機(jī)不暢,故血行脈內(nèi)受阻加重,脈絡(luò)痹阻,瘀滯不通[11]。由此可見,氣虛血瘀可能是乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物后出現(xiàn)心臟毒性的關(guān)鍵病機(jī)。鑒于此,我們給予觀察組的乳腺癌患者在行蒽環(huán)類藥物化療期間口服景天丹芎湯,結(jié)果顯示,化療4個(gè)周期后,雖然觀察組患者的血清心肌損傷相關(guān)指標(biāo)水平有所升高,LVEF有所降低,QTc間期有所延長,但上述改變均輕于對照組,且心血管事件總發(fā)生率低于對照組,心功能分級優(yōu)于對照組(均P<0.05),這表明景天丹芎湯可通過發(fā)揮“益氣化瘀”的作用,有效減輕蒽環(huán)類化療藥物誘發(fā)的心臟毒性,改善患者心功能。分析其原因:景天丹芎湯方中紅景天味甘,專于健脾益氣、活血化瘀,擅治脾氣虛弱之證;丹參主活血調(diào)經(jīng)、涼血清心,善治胸痹心痛。藥理研究顯示,紅景天、丹參的多種活性成分不僅具有抗腫瘤活性,可有效抑制癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12-13],而且還具有良好的心肌保護(hù)作用,可有效減輕心肌損傷[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過緩解炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制興奮性損傷、減少自噬、抗細(xì)胞凋亡、改善血管內(nèi)皮功能等途徑有效防治心、腦、肝等組織的缺血再灌注損傷[15];紅景天苷作為紅景天的有效成分之一,可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常等途徑減輕膿毒癥誘導(dǎo)的心功能障礙[16];丹參具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抗血栓、抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制左心室肥厚等作用[17];丹參多酚酸可減輕心肌纖維化,有效防治心力衰竭[18];丹參素被證實(shí)可抑制心肌缺血再灌注損傷,發(fā)揮心臟保護(hù)作用[19];丹參酮可減輕心肌炎癥反應(yīng),對心臟組織具有良好的保護(hù)作用[20];丹參酮ⅡA被證實(shí)對心肌缺血-再灌注損傷有一定改善作用,可通過抑制蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶信號通路活化來減少心肌H9c2細(xì)胞凋亡,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),從而發(fā)揮減輕心肌細(xì)胞脂毒性損傷的作用[21]。川芎走而不守,辛溫香燥,既能行散,又入血分,可增強(qiáng)行氣活血、通經(jīng)止痛之功,為血中氣藥,善治血瘀、氣滯閉阻等諸痛。藥理研究表明,川芎可擴(kuò)張血管,調(diào)節(jié)心律,增加冠狀動(dòng)脈血流量,有效改善心肌缺血,抑制氧自由基釋放[22]。甘草、大棗具有增強(qiáng)健脾益氣之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,甘草具有抗腫瘤、保護(hù)心肌、抗炎等藥理作用,尤其是其有效成分甘草次酸不僅可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,而且具有抗氧化、抗炎效果,對心臟發(fā)揮一定的保護(hù)作用[23]。

蒽環(huán)類化療藥物誘發(fā)心臟毒性的機(jī)制較為復(fù)雜,確切機(jī)制尚未明確,主要機(jī)制可能是蒽環(huán)類藥物-Fe3+復(fù)合物的形成導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧自由基,后者通過線粒體途徑激活凋亡信號通路,促發(fā)心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡[24]。因此,氧化應(yīng)激是蒽環(huán)類化療藥物誘發(fā)心臟毒性的主要因素。SOD是機(jī)體主要的內(nèi)源性抗氧化酶,可減少氧自由基的生成,能夠反映機(jī)體自身抗氧化能力[25];丙二醛水平可反映機(jī)體氧化應(yīng)激程度,是人體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物。本研究結(jié)果顯示,化療4個(gè)周期后,兩組患者的血清SOD水平均降低,血清丙二醛水平均升高,但觀察組患者血清SOD水平高于對照組,丙二醛水平低于對照組(均P<0.05),提示景天丹芎湯有助于提高機(jī)體的抗氧化應(yīng)激能力,減輕化療藥物導(dǎo)致的自由基損害,從而有效防治蒽環(huán)類化療藥物誘發(fā)的心臟毒性。本研究結(jié)果還顯示,化療4個(gè)周期后,兩組患者血清一氧化氮水平均升高,血清血栓素A2水平均降低,且觀察組患者血清一氧化氮水平高于對照組,血清血栓素A2水平低于對照組(均P<0.05),這進(jìn)一步說明化療期間加用景天丹芎湯更有助于減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對血管內(nèi)皮功能的損傷,有利于損傷心肌局部新生血管微環(huán)境的建立,從而減輕心肌缺血、缺氧,改善心肌損傷。

綜上所述,景天丹芎湯可以減輕蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者心臟的毒性作用,其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體抗氧化能力、改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。但其對患者化療后的生存期、心肌炎癥反應(yīng)及線粒體凋亡等的影響如何,仍需進(jìn)一步深入研究加以探討。