基于“瘀血阻絡(luò)”證候特點(diǎn)探析糖尿病腎病血流動(dòng)力學(xué)改變*

楊蕤，萬生芳，李榮科，張磊，王同亮，荀敏奇，郭倩，魏昭暉，楊雅麗

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000

2 甘肅省中醫(yī)方藥挖掘與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 甘肅蘭州 730000

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）最常見的微血管并發(fā)癥之一。研究表明DKD發(fā)病機(jī)制與糖脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)，近年來發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變存在于整個(gè)DKD病變過程，微循環(huán)受阻、微動(dòng)脈硬化是導(dǎo)致患者腎組織硬化的主要原因[1]。當(dāng)前西醫(yī)學(xué)通常選擇控制血糖、血脂等對(duì)癥治療，臨床治療不良反應(yīng)較多，具有一定的局限性。中醫(yī)學(xué)根據(jù)DKD癥狀將其歸屬于“水腫”“下消”“膏淋”等范疇，其病機(jī)在消渴病的陰虛內(nèi)熱的基礎(chǔ)上，因病程日久，逐漸呈現(xiàn)虛實(shí)夾雜的表現(xiàn)。核心病機(jī)可發(fā)展成氣陰兩虛證，甚則陰損及陽轉(zhuǎn)歸為陰陽兩虛證，在疾病演變過程中，“瘀血”作為病理因素和病理產(chǎn)物對(duì)整個(gè)疾病進(jìn)展起關(guān)鍵作用。本文結(jié)合中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制對(duì)DKD的認(rèn)識(shí)，將血流動(dòng)力學(xué)改變與“瘀血阻絡(luò)”證候特點(diǎn)類比，匯通中醫(yī)活血化瘀思路與西醫(yī)治療方法，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，為DKD發(fā)病機(jī)制的研究和臨床診療提供新思路。

瘀血阻絡(luò)是DKD的核心病機(jī)

中醫(yī)常用“消渴病”歸納概括DM[2]，仝小林院士將DM分為“脾癉”“消癉”兩類[3]，“脾癉”因多食肥甘厚味，體胖而發(fā)，核心病機(jī)為中滿內(nèi)熱，DM病程日久，內(nèi)熱耗氣傷津、灼傷脈絡(luò)，氣損則無力推動(dòng)血液運(yùn)行；津傷則脈中血液量少質(zhì)黏；絡(luò)脈受損則脈管不利，血行不暢，三者均可導(dǎo)致瘀血內(nèi)生，加之肥甘厚味滋生痰濁，膠結(jié)阻滯腎絡(luò)發(fā)為DKD。體虛之人多發(fā)為“消癉”，以氣陰兩虛為病機(jī)基礎(chǔ)，形氣不足，鼓動(dòng)無力；氣機(jī)不暢，血行受阻，瘀滯于脈；血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉；氣郁蘊(yùn)生邪熱，煎熬陰血，因而瘀血內(nèi)生阻滯腎絡(luò)發(fā)為DKD。DKD之虛以氣虛為主，可兼見陰虛、血虛兩證，病位在腎。腎氣虛損固攝無力則精微物質(zhì)外泄，出現(xiàn)蛋白尿；氣虛日久損及陽氣，導(dǎo)致腎陽虛損不能溫化，水濕內(nèi)停導(dǎo)致水腫；腎體虧虛，腎絡(luò)氣血不足，王清任認(rèn)為“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，又葉天士言：“病久氣血推行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝”，氣血滲灌失常，瘀血內(nèi)生。瘀血、水濕、痰濁相互影響，正氣更虛，加重病情。因此DKD總屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，以虛為本，瘀血阻絡(luò)為標(biāo)。

國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授認(rèn)為，DKD的進(jìn)一步發(fā)展將使腎體逐漸勞衰，導(dǎo)致腎用失司，氣血俱傷，血脈不活而濁毒內(nèi)停，強(qiáng)調(diào)瘀血阻絡(luò)是DKD的核心[4]；并提出針對(duì)早期DKD絡(luò)脈瘀阻的病機(jī)特點(diǎn)，以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為治則給予治療，能明顯改善患者糖脂代謝紊亂、尿蛋白升高、腎功能減弱等情況[5]。吳以嶺院士從結(jié)構(gòu)和功能角度類比腎絡(luò)與腎小球微血管，認(rèn)為DKD的病變過程為陰虛津虧，絡(luò)脈涸澀，瘀血內(nèi)停，因此“絡(luò)脈瘀阻、津凝痰聚”是DKD的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[6]。近年來，仝小林院士提出“糖絡(luò)病”的概念，認(rèn)為絡(luò)脈損傷是導(dǎo)致大血管及微血管病變的關(guān)鍵原因，DKD的發(fā)生，主要經(jīng)歷絡(luò)滯、絡(luò)瘀、絡(luò)閉三個(gè)階段，并建議將活血化瘀通絡(luò)藥用于各個(gè)階段[7]。

綜上，瘀血阻絡(luò)程度的加深促進(jìn)了DKD的發(fā)生發(fā)展，故瘀血阻絡(luò)是DKD的核心病機(jī)。

血流動(dòng)力學(xué)異常是DKD的發(fā)病機(jī)制

DKD的發(fā)生與血流動(dòng)力學(xué)變化密切相關(guān)。當(dāng)糖代謝紊亂時(shí)，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，釋放氧的功能異常，血小板高黏附及抗凝血機(jī)制異常，使全血黏度增高，血流緩慢等病理改變，造成管腔狹窄和微循環(huán)障礙[8]。

腎血管高灌注是DKD最早出現(xiàn)的狀態(tài)，持續(xù)的血糖增高導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管呈高灌注、高內(nèi)壓、高濾過狀態(tài)，該狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制主要與入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張相關(guān)，高血糖與活性氧的刺激使得腎組織釋放一系列血管活性介質(zhì)，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，并且早期入球小動(dòng)脈的阻力低于出球小動(dòng)脈，引起腎小球內(nèi)壓升高，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，腎小球?yàn)V過壓增加，嚴(yán)重影響了腎小球的濾過功能[9-10]。此外，高灌注、高內(nèi)壓、高濾過狀態(tài)還能引起腎小球基底膜增厚以及系膜基質(zhì)增生，最終形成毛細(xì)血管血栓，血管血流受累，引起組織缺氧等從而加速DKD病情進(jìn)展。

根據(jù)DKD的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理改變，Mogensen提出了DKD分期：Ⅰ期表現(xiàn)為腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量和腎小球毛細(xì)血管灌注及內(nèi)壓均增高；Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期血流、血管狀態(tài)無明顯改變；Ⅴ期病檢可見腎小球毛細(xì)血管腔進(jìn)行性狹窄[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期DKD患者無明顯尿微量蛋白時(shí)，彩色多普勒超聲可觀察到腎臟輕度增大、腎動(dòng)脈血流阻力增加；中期DKD患者主腎動(dòng)脈、腎段動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈的收縮期峰值流速（Vmax）與舒張末血流速度（Vmin）均明顯低于健康人群，阻力指數(shù)（RI）高于健康人群[8]，提示早期DKD患者腎血管可能以高灌注狀態(tài)為主，隨著病情的加重，腎毛細(xì)血管管腔逐漸狹窄，均呈低流速、低血流量、低灌注、高血管阻力狀態(tài)，繼而導(dǎo)致腎小球微血管硬化影響腎功能。張秀麗等人發(fā)現(xiàn)，彩色多普勒顯示DKD模型大鼠腎組織中部分動(dòng)脈血管粗細(xì)不等或血流信號(hào)減少與健康組相比，Vmax與Vmin均顯著降低，RI顯著增高[12]?？梢姡鲃?dòng)力學(xué)改變是導(dǎo)致DKD發(fā)生的重要原因。

“瘀血阻絡(luò)”與血流動(dòng)力學(xué)改變

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DM以中滿內(nèi)熱為主要病機(jī)，至DKD初期逐漸演變?yōu)殛幪搩?nèi)熱，熱屬陽，陽主動(dòng)，能激活機(jī)體功能，因此早期DKD患者表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小球血流量增加?！皦鸦鹗硽狻?，邪熱耗氣傷陰，加重氣陰兩虛，氣虛則推動(dòng)無力，血無氣行則流動(dòng)緩慢，阻滯于內(nèi)；陰虛則津虧液少，血液無以充盈，脈道無以濡潤(rùn)從而導(dǎo)致血液運(yùn)行緩慢形成瘀血，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)血流緩慢狀態(tài)相似，即DKD患者血液黏稠度高、腎小球毛細(xì)血管腔進(jìn)行性狹窄、血流阻力增加、血流速度變慢。DKD患者表現(xiàn)為腎臟血管收縮期峰值流速與舒張末血流速度均降低，阻力指數(shù)升高，與中醫(yī)理論瘀血運(yùn)行緩慢的特點(diǎn)相似，瘀血阻滯于腎絡(luò)則腎臟血行緩慢，系膜增生，形成血栓影響腎臟血液運(yùn)行，類比生成癥積停于腎絡(luò)，加重病情。

瘀血阻絡(luò)會(huì)導(dǎo)致瘀、濁、濕、毒等多種邪氣相互裹挾，阻礙氣血運(yùn)行。若伏于腎絡(luò)，則腎絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，進(jìn)一步可導(dǎo)致痰濁等病理產(chǎn)物阻滯于腎絡(luò)，腎絡(luò)受阻又會(huì)影響氣血運(yùn)行，造成惡性循環(huán)，最終形成“微型癥瘕”[13]。呂仁和教授認(rèn)為DKD腎臟腎小球基底膜彌漫性增厚、系膜基質(zhì)增生以及結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥形成等病理變化，均屬于中醫(yī)“微型癥瘕”范疇[14]。DKD疾病過程中，Ⅰ期、Ⅱ期逐漸出現(xiàn)系膜增生，腎臟增大，血流增加等與瘕聚的特點(diǎn)相似，病癥較輕；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期出現(xiàn)如腎小球硬化，腎纖維化等不可逆的病理改變，與癥積病位固定且形狀固定的特點(diǎn)一致。由此可知，DKD I-V期的漸進(jìn)發(fā)病過程，與瘀血等病理產(chǎn)物堆積導(dǎo)致的“微型癥瘕”具有高度相似性。綜上，中醫(yī)理論中DKD由“瘀血阻絡(luò)”日久形成“微型癥瘕”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)血流動(dòng)力學(xué)改變引發(fā)腎血管病變、腎組織硬化等具有類比性。

活血化瘀法在DKD治療的運(yùn)用

1 單味中藥及其提取物治療DKD

《素問·調(diào)經(jīng)論篇》有云：“病在脈，調(diào)之血；病在血，調(diào)之絡(luò)”?；钛鍪侵委烡KD的主要治則，目前已有研究表明用活血化瘀藥可有效緩解DKD的腎功能損害，進(jìn)而延緩疾病的發(fā)展。以活血化瘀為主要功效的常用單味中藥有紅花、丹參、三七、水蛭等，研究顯示該類中藥均有降低尿蛋白、改善腎功能的作用[15]。紅花有活血通經(jīng)、消腫止痛之效，紅花主要有效成分提取物為紅花黃色素，紅花注射液中紅花黃色素的含量提高可抑制血小板聚集[16]，并且紅花黃色素可通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)DKD起治療作用[17]。丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰等功效，丹參多酚酸是丹參的有效成分之一，具有提高腎血流量、降低腎內(nèi)氧耗的作用，臨床靜脈滴注丹參多酚酸鹽搭配西醫(yī)降糖、降壓等基礎(chǔ)治療DKD，結(jié)果顯示患者各項(xiàng)氧化應(yīng)激、腎功能等指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組[18]。水蛭為血肉有情之品，具有搜邪剔絡(luò)、破除瘀血之功，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究表明水蛭能改善血流動(dòng)力學(xué)、凝血-纖溶功能異常并抑制血小板過度活化，減少尿微量白蛋白，保護(hù)腎功能[19-20]。

2 活血化瘀類復(fù)方治療DKD

除單味藥外，以活血化瘀為治療原則的復(fù)方在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床中均被證明有效。國(guó)醫(yī)大師張大寧強(qiáng)調(diào)瘀血既是病理產(chǎn)物又是加重因素貫穿始終，因此提議小劑量紅花配伍桃仁治療DKD，臨床效果確切[21]。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院自擬益氣活血湯，方中使用澤蘭活血利水、鹿茸行血消腫，研究表明，在DKD治療中應(yīng)用益氣活血湯，治療后患者各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均有不同程度改善[22]。研究表明益氣養(yǎng)陰活血方可能通過抑制細(xì)胞焦亡通路表達(dá)、抑制相關(guān)炎性因子的釋放以減緩DKD大鼠腎臟損傷、保護(hù)腎功能，延緩DKD發(fā)展[23]。最新DKD防治指南提出，DKD治療應(yīng)在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎活血中藥，對(duì)延緩DKD患者病情作用顯著[24]。研究表明臨床運(yùn)用前列地爾聯(lián)合活血益腎方可改善DKD患者腎功能、減輕尿蛋白、抑制炎癥反應(yīng)、改善血流動(dòng)力學(xué)，治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組[25]。

綜上，活血化瘀法能夠改善腎血流動(dòng)力學(xué)、減輕腎臟病理損傷、降低尿蛋白、保護(hù)腎功能，進(jìn)而延緩DKD的進(jìn)展。

小 結(jié)

DKD發(fā)生發(fā)展過程中，腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，形成的“高阻力，低流速，低灌注”的血流狀態(tài)，與中醫(yī)“瘀血阻絡(luò)”的特點(diǎn)高度相似?！梆鲅痹贒KD的發(fā)展過程中既是病理產(chǎn)物，又是病理因素，導(dǎo)致瘀血阻滯于腎絡(luò)，形成“微型癥瘕”。臨床上以活血化瘀法為指導(dǎo)原則的方藥治療DKD均取得了良好成效，并且在常規(guī)西醫(yī)治療中加入活血化瘀方藥可明顯提高療效。但活血化瘀藥干預(yù)DKD的具體機(jī)制至今尚未闡明，尚待進(jìn)一步研究。