楊夢婕，黃紅娟，沈嘯威，周 密*

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 1藥劑科；2心胸外科，蘇州 215000

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是用于治療心肺功能衰竭的體外生命支持技術(shù)，在臨床中僅用于瀕臨死亡的患者，因此其治療效果主要著眼于存活率，而提升存活率又依賴于原發(fā)病的有效治療和ECMO 并發(fā)癥的良好控制[1]。盡管近年來，ECMO 設(shè)備技術(shù)和重癥監(jiān)護(hù)能力均有所改進(jìn)，但死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率仍高于預(yù)期[2，3]。ECMO 運轉(zhuǎn)期間的主要并發(fā)癥包括出血、血栓形成與溶血，心臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，感染等[4]。ECMO 患者免疫系統(tǒng)功能受到抑制、存在插管和導(dǎo)管以及抗菌藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)的改變均為發(fā)生全身性感染的高危因素[5]。然而體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）注冊數(shù)據(jù)顯示，兒童群體接受ECMO 治療的感染發(fā)病率低于成人，新生兒群體感染數(shù)據(jù)則更低[6-8]。此結(jié)果是否能夠完全反映真實世界情況，還需要更多研究加以佐證。本研究旨在調(diào)查本院心胸重癥監(jiān)護(hù)室ECMO 支持下的患兒抗感染治療情況以及醫(yī)院感染的發(fā)生率、部位、微生物特征和相關(guān)因素。

1 資料與方法

回顧性分析本院2017 年12 月～2021 年11月接受ECMO 治療的住院患兒臨床資料，包括ECMO 適應(yīng)證、位置、持續(xù)時間和感染病原體種類和感染部位，以及抗感染藥物的使用情況。ECMO期間院內(nèi)感染定義為ECMO 開始24 h 后至ECMO結(jié)束48 h 內(nèi)發(fā)生的感染。計數(shù)資料使用率或百分比表示。臨床結(jié)局采用生存分析方法表示。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本臨床信息

本研究共納入21 例患兒，其中男性11 例（52.38%），女性10 例（47.62%）；平均年齡（3.99±3.96）歲；新生兒4 例（19.05%），非新生兒17 例（80.95%）；臨床結(jié)局為好轉(zhuǎn)14例，死亡7 例，存活率為66.67%。

2.2 ECMO 治療相關(guān)信息

所有患兒的ECMO 置入方式、適應(yīng)證、支持天數(shù)和聯(lián)用其他生命支持方式的情況見表1，其中ECMO 支持天數(shù)為（7.90±4.89）d。

表1 ECMO 治療相關(guān)信息

2.3 標(biāo)本送檢及病原菌檢出情況

所有患兒治療期間均進(jìn)行了微生物送檢，標(biāo)本送檢總計97 例次，平均每位患兒送檢4.62 次（表2）；有臨床意義的陽性標(biāo)本共計30 例次，檢出病原菌株39 份。檢出的病原菌呼吸道來源者居多，占比71.79%。頻率前三位的病原菌依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌。此外檢出腺病毒和支原體，追溯患兒病史判斷為社區(qū)獲得，無真菌被檢出。見表3。

表2 標(biāo)本送檢情況

表3 主要病原學(xué)分布情況

2.4 發(fā)生院內(nèi)感染患兒的患者結(jié)局生存分析

21 例患兒中，有6 例（28.57%）出現(xiàn) ECMO 相關(guān)的院內(nèi)感染。7 例死亡，其中2 例發(fā)生ECMO 相關(guān)的院內(nèi)感染，且院內(nèi)感染的發(fā)生與患兒生存時間及死亡結(jié)局之間并無相關(guān)性（P=1.000）。最常見的感染部位是血流與下呼吸道，有3 例（50.00%）出現(xiàn)血流與下呼吸道雙重感染，2 例（33.33%）發(fā)生血流感染，1 例（16.67%）發(fā)生下呼吸道感染。

2.5 抗感染藥物應(yīng)用情況

所有患兒治療期間均使用了抗感染藥物，用量排前三位的品種分別為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素和美羅培南。其中31 例次為預(yù)防性使用，占比65.96%，預(yù)防性使用抗菌藥物用量排前三位的品種分別為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素和亞胺培南西司他丁；16 例次為治療性使用，主要品種為美羅培南、萬古霉素、利奈唑胺和頭孢哌酮舒巴坦。見表4。

表4 ECMO 治療患兒抗感染藥物使用情況

3 討論

本研究中，新生兒人群占比為19.05%。2018 年中國醫(yī)師協(xié)會體外生命支持分會進(jìn)行的全國多中心調(diào)查結(jié)果顯示[9]，當(dāng)年的兒科ECMO 例數(shù)中，新生兒群體占比18.98%，與本研究的結(jié)果幾乎一致。在技術(shù)層面，新生兒血管細(xì)小，且國內(nèi)適用于新生兒的雙腔VV 插管可及性差，使得ECMO 置管難度增大。ECMO 的實施需要多學(xué)科協(xié)作配合及迅速響應(yīng)，新生兒科難以單獨快速做出ECMO 救治決策。以上情況同時也解釋了為何在本中心因為單純肺部疾患接受ECMO 支持的病例占比33.33%，而使用VV-ECMO 置管方式的病例占比僅14.28%（3/21）。這3 名患兒原發(fā)疾病均為重癥肺炎，年齡跨度為7～11 歲。

接受ECMO 治療的患兒具有感染的高危因素，但感染發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物預(yù)防策略未有明確標(biāo)準(zhǔn)。ELSO 在兒童系列ECMO 操作指南中寫道[6-8]，沒有關(guān)于預(yù)防性使用抗菌藥物或監(jiān)測血培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)政策，并不建議預(yù)防性使用抗生素，除非有疑似或已證實的感染。但同時ELSO 也提到，因為ECMO 期間患兒的血液循環(huán)溫度受外在控制，患兒在ECMO 支持期間不會出現(xiàn)體溫明顯升高，因此對于ECMO 支持下患兒感染的早期識別更具有挑戰(zhàn)性。兒童群體感染的發(fā)生率，有國外研究報道為16.6%（3/21）[10]。本研究中，有6 例（28.57%）出現(xiàn)ECMO 相關(guān)的院內(nèi)感染，且院內(nèi)感染的發(fā)生與患兒的死亡結(jié)局之間并無相關(guān)性，該結(jié)果與一項國內(nèi)多中心研究所報道結(jié)果一致[9]。本研究中，院內(nèi)感染的發(fā)生部位均分布在下呼吸道與血流，未發(fā)現(xiàn)手術(shù)切口與泌尿道的感染。

ECMO 支持期間院內(nèi)感染的病原菌分布與患兒原發(fā)疾病、不同中心院內(nèi)病原菌分布特點以及院感防控力度等因素有關(guān)。國外的研究以及ELSO 注冊數(shù)據(jù)均顯示[9]，凝固酶陰性葡萄球菌、念珠菌及銅綠假單胞菌是ECMO 支持期間院內(nèi)感染的常見病原菌，其中以凝固酶陰性葡萄球菌最常見。但本中心最常見的病原菌為鮑曼不動桿菌，其次是銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌，該結(jié)果與國內(nèi)兒童群體多中心研究所報道結(jié)果比較接近[9]。呼吸道標(biāo)本的病原體主要為鮑曼不動桿菌與銅綠假單胞菌，其中檢出的前者均為碳青霉烯耐藥菌株，后者也表現(xiàn)出多藥耐藥的特征。即這些呼吸道標(biāo)本病原的檢出情況與耐藥情況均與醫(yī)院獲得性肺炎的主要病原學(xué)特點相符合。血流感染的病原菌主要為革蘭陽性菌，其中金黃色葡萄球菌與肺炎鏈球菌均為敏感菌株，分析其原因?qū)Ч軄碓吹目赡苄源?。因此在ECMO 病人的管理與護(hù)理中，醫(yī)療團(tuán)隊的院感意識與手衛(wèi)生操作都至關(guān)重要。對于ECMO 支持期間的病原學(xué)送檢頻率，各相關(guān)指南并沒有統(tǒng)一的規(guī)定。從二次調(diào)查結(jié)果看，每位患兒ECMO 支持期間平均病原學(xué)送檢4.62 次，送檢頻率較高，以呼吸道痰液標(biāo)本為主，有呼吸機(jī)輔助通氣患兒每天送檢痰培養(yǎng)，有支氣管鏡操作的患兒加送肺泡灌洗液培養(yǎng)。對于血培養(yǎng)的送檢頻率，ELSO 指南不推薦常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)[8]。本中心的實際操作經(jīng)驗為不常規(guī)監(jiān)測血培養(yǎng)，患兒出現(xiàn)了疑似血流感染的臨床表現(xiàn)如血流動力學(xué)不穩(wěn)定或感染相關(guān)的檢驗指標(biāo)升高時再查血培養(yǎng)，明確血流感染的患兒會嚴(yán)密監(jiān)測血培養(yǎng)以評估抗感染藥物療效。

從本研究抗感染藥物應(yīng)用情況可以看出，本中心ECMO 支持期間抗菌藥物的預(yù)防及經(jīng)驗治療比例較高，且因預(yù)防目的所選擇的抗菌藥物級別較高。研究發(fā)現(xiàn)[11]，ECMO 流轉(zhuǎn)期間預(yù)防性使用抗菌藥物并不能預(yù)防院內(nèi)感染的發(fā)生，因此在后續(xù)的工作中，可以嘗試降低因急性循環(huán)衰竭或者新生兒呼吸衰竭使用ECMO 支持的預(yù)防性抗感染力度。在抗菌藥物的用法用量方面，ECMO 狀態(tài)下回路對藥物的吸附、外在回路導(dǎo)致藥物表觀分布容積的增加、清除率（clearance，CL）的改變均會影響抗菌藥物的藥代動力學(xué)，此外具體到患兒本身還可能受到年齡、原發(fā)病、疾病狀態(tài)、回路類型甚至回路管道涂層的影響。在接受ECMO 兒童患者中進(jìn)行群體藥動學(xué)的研究數(shù)量有效，對該類研究進(jìn)行系統(tǒng)評價的結(jié)論顯示[12]：ECMO 支持下存在明顯的患者內(nèi)和患者間差異，但總體模式表明會出現(xiàn)Vd和半衰期（t1/2）增加，CL 降低；強(qiáng)烈建議進(jìn)行藥物濃度和目標(biāo)濃度干預(yù)，以保證接受ECMO 患兒給予恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝?。本研究中所使用的抗菌藥物中，萬古霉素、伏立康唑常規(guī)開展藥物濃度監(jiān)測；利奈唑胺、碳青霉烯類及阿米卡星會選擇性開展藥物濃度監(jiān)測，從而幫助進(jìn)行藥物療效監(jiān)護(hù)。

綜上，本研究回顧性分析了本院心胸重癥監(jiān)護(hù)室接受ECMO 治療患兒的臨床特點以及感染相關(guān)情況，發(fā)現(xiàn)臨床治療過程中感染相關(guān)標(biāo)本送檢頻率較高，可能存在的問題為抗感染預(yù)防用藥比例高、聯(lián)合用藥品種數(shù)多、抗菌藥物級別高等問題，有必要進(jìn)一步優(yōu)化抗感染治療方案以保障臨床安全合理用藥。