任發(fā)燕，嚴(yán)曉敏，姚可芳，劉金春

1江蘇省中醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210000；南京鼓樓醫(yī)院 2感染科；3藥學(xué)部，南京 210008；4南京臨床藥學(xué)中心，南京 210008

毗鄰顆粒鏈菌是一種營養(yǎng)變異鏈球菌，是人類口咽部、腸道及泌尿生殖道的正常菌群，為條件致病菌，當(dāng)機體免疫力下降時可引起菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎和中耳炎等[1]。毗鄰顆粒鏈菌感染治療較普通鏈球菌更加棘手，治療失敗率及死亡率較高[2]，臨床藥師應(yīng)該利用自身優(yōu)勢通過綜合分析各類抗菌藥物抗菌活性、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特點及不良反應(yīng)，協(xié)助臨床優(yōu)化抗感染治療方案，提高臨床治愈率。本文通過報道1 例毗鄰顆粒鏈菌菌血癥合并化膿性腦膜炎患者抗感染治療的藥學(xué)實踐，探討臨床藥師在該類患者抗感染治療及藥學(xué)監(jiān)護中的作用。

1 病例資料

患者，女，28 歲，身高168 cm，體重53 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）18.78 kg·m-2?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.5℃，惡心嘔吐，乏力明顯，服用藿香正氣水無緩解；6 d 前至本院急診就診，血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）均無異常，予奧美拉唑護胃、甲氧氯普胺止吐、對乙酰氨基酚退熱等對癥治療后仍反復(fù)發(fā)熱，先后給予頭孢唑肟2 g bid ivgtt 和克拉霉素緩釋片0.5 g qd po 抗感染治療，療效不佳，為求進一步治療，收入感染科。既往史：無特殊。輔助檢查：血鈉133.9 mmol·L-1，血鉀3.43 mmol·L-1，呼吸道六項病原體核酸檢測陰性。胸部CT：右肺結(jié)節(jié)。入院診斷：發(fā)熱（病毒感染？非典型病原體感染？）；電解質(zhì)紊亂；右肺結(jié)節(jié)。

治療經(jīng)過：2022 年6 月10 日，入院第1 天，予左氧氟沙星0.5 g qd ivgtt，聯(lián)合更昔洛韋0.25 g bid ivgtt 抗感染治療。療效不佳仍反復(fù)發(fā)熱，血培養(yǎng)回報：兩套四瓶均提示毗鄰顆粒鏈菌。藥敏結(jié)果：青霉素Ⅰ，頭孢曲松S，紅霉素R，克林霉素R，利奈唑胺S，萬古霉素S。輔助檢查：腰椎穿刺腦脊液清亮、透明、無色；腦脊液常規(guī)：體液白細(xì)胞計數(shù)194.0×106/L，中性粒細(xì)胞比率46.4%；腦脊液生化：葡萄糖1.81 mmol·L-1，氯化物116.6 mmol·L-1，蛋白定量2 407.1 mg·L-1。修正診斷：①敗血癥；②化膿性腦膜炎；③右肺結(jié)節(jié)。臨床藥師建議根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案，停用左氧氟沙星、更昔洛韋，加用頭孢曲松2.0 g qd ivgtt?；颊咻斪㈩^孢曲松后出現(xiàn)面部紅疹伴瘙癢，考慮為過敏反應(yīng)，停用頭孢曲松，加用萬古霉素0.5 g q6 h ivgtt。入院第9 天，萬古霉素血藥濃度：5.6 μg·mL-1，未達到指南推薦10～20 μg·mL-1的參考范圍，建議調(diào)整萬古霉素劑量為1g q8h。入院第17 天，患者體溫正常后再次出現(xiàn)反跳，熱峰38.7℃，萬古霉素血藥濃度12.6 μg·mL-1已達標(biāo)，腦脊液常規(guī)、生化等各項指標(biāo)均較前顯著改善，臨床癥狀與發(fā)熱不相符，臨床藥師建議停用萬古霉素，臨床采納，調(diào)整抗感染治療方案為利奈唑胺600 mg q12 h po。入院第20 天，患者無發(fā)熱，利奈唑胺血藥濃度14.7 μg·mL-1，血乳酸2.6 mmol·L-1。利奈唑胺血藥濃度超標(biāo)且血乳酸升高，調(diào)整利奈唑胺劑量為300 mg q12 h po。6 月30 日，患者出院。出院后繼續(xù)口服利奈唑胺300 mg bid 維持治療。7 月4 日感染科門診復(fù)查血常規(guī)：無異常。利奈唑胺血藥濃度2.6 μg·mL-1，血乳酸1.2 mmol·L-1，囑停用利奈唑胺。患者治療期間所用主要抗菌藥物及療效監(jiān)測見圖1。

圖1 患者治療期間所用主要抗菌藥物及療效監(jiān)測

2 討論

2.1 抗感染治療方案選擇

患者根據(jù)藥敏結(jié)果使用頭孢曲松但出現(xiàn)過敏反應(yīng)，臨床藥師通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，毗鄰顆粒鏈菌雖然體外對多數(shù)抗菌藥物敏感但體內(nèi)治療失敗率高，主要原因是該菌引起的感染病情進展迅速[3]。兩項大樣本臨床研究結(jié)果顯示[4，5]，毗鄰顆粒鏈菌對頭孢菌素類耐藥率較高，在治療過程中青霉素、頭孢菌素類等均易出現(xiàn)耐藥，而對萬古霉素的敏感率達100%，且尚未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的菌株。結(jié)合患者血培養(yǎng)藥敏結(jié)果，臨床藥師建議治療方案調(diào)整為萬古霉素，臨床予以采納。患者有發(fā)熱、頭痛、頸抵抗等臨床癥狀，腦脊液常規(guī)與生化檢查支持細(xì)菌性腦膜炎，考慮毗鄰顆粒鏈菌敗血癥并發(fā)細(xì)菌性腦膜炎診斷明確。國內(nèi)外各大指南均推薦細(xì)菌性腦膜炎首選抗菌藥物有頭孢曲松、頭孢噻肟和萬古霉素等[6，7]?；颊哂枞f古霉素治療后體溫逐漸恢復(fù)正常，治療有效，但萬古霉素血藥濃度偏低，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為1 g q8 h，臨床予以采納。

患者在治療的第10 天再次出現(xiàn)發(fā)熱，但腦脊液常規(guī)與生化較前顯著改善，臨床醫(yī)師排除耐藥菌感染、新發(fā)感染等可能導(dǎo)致發(fā)熱的原因。顱內(nèi)感染萬古霉素血藥濃度在15～20 mg·L-1時可獲得較好療效[8]，藥師考慮患者萬古霉素腦脊液濃度可能未達標(biāo)，但炎癥指標(biāo)正常，腦脊液各項檢查均有顯著改善，病情反復(fù)的可能性不大，體溫反跳可能為藥物熱。藥物熱一般發(fā)生于用藥的第7～10 天，結(jié)合患者當(dāng)前用藥，藥師檢索了文獻，未見碳酸鈣D3片、奧美拉唑腸溶膠囊、地塞米松和甘露醇致藥物熱的相關(guān)報道，而萬古霉素致藥物熱的報道較多[9]?？紤]萬古霉素致藥物熱可能性大，建議停用萬古霉素。臨床醫(yī)生采納藥師建議，調(diào)整抗感染治療方案為利奈唑胺600 mg q12 h po。利奈唑胺可作為萬古霉素耐藥，或出現(xiàn)不良反應(yīng)及無法耐受患者的替代方案[6]，且利奈唑胺腦組織濃度較高，停用萬古霉素第2 天，患者體溫恢復(fù)正常。免疫常規(guī)提示免疫球蛋白IgE 147 IU·ml-1，可能與體內(nèi)存在過敏反應(yīng)有關(guān)。

2.2 根據(jù)血藥濃度優(yōu)化給藥方案

萬古霉素是具有一定抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）的時間依賴性抗菌藥物，PK/PD 參數(shù)為藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值（ACU0～24h/MIC），目標(biāo)范圍推薦在400～650mg·h·L-1[10]。AUC0～24h/MIC ＞400 mg·h·L-1與有效性相關(guān)，＞650 mg·h·L-1與更高的腎毒性風(fēng)險相關(guān)，應(yīng)用AUC0～24h/MIC 靶值監(jiān)測時，推薦使用貝葉斯反饋[11]。入院第9 天，萬古霉素血藥濃度：5.6 μg·mL-1。臨床藥師通過貝葉斯反饋監(jiān)測萬古霉素AUC0～24h/MIC=190 mg·h·L-1，遠(yuǎn)低于指南推薦的參考范圍，建議調(diào)整萬古霉素劑量為1 g q8 h。入院第17 天，復(fù)查萬古霉素血藥濃度12.6 μg·mL-1，貝葉斯反饋監(jiān)測的AUC0～24h/MIC=438mg·h·L-1，PK/PD 靶值達標(biāo)，但患者出現(xiàn)藥物熱，調(diào)整抗感染方案為利奈唑胺0.6 g q12 h。利奈唑胺同樣是具有一定PAE 的時間依賴性抗菌藥物，PK/PD 參數(shù)亦為ACU0～24h/MIC。當(dāng)谷濃度（Cmin）＞7 mg·L-1或AUC0～24h＞300 mg·h·L-1時，血小板減少風(fēng)險顯著增加，建議谷濃度維持在2～7 mg·L-1[12]。入院第20 天，利奈唑胺血藥濃度14.7 μg·mL-1，血乳酸2.6 mmol·L-1。臨床藥師考慮患者血乳酸升高與利奈唑胺有關(guān)，同時利奈唑胺血藥濃度超標(biāo)，建議調(diào)整劑量為300 mg q12 h po。患者感染科門診隨訪，復(fù)查利奈唑胺血藥濃度2.6 μg·mL-1，血乳酸1.2 mmol·L-1，血藥濃度達標(biāo)，血乳酸恢復(fù)正常，達到療程，停用利奈唑胺。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護

患者使用萬古霉素期間臨床藥師監(jiān)護其血藥濃度及不良反應(yīng)，協(xié)助臨床調(diào)整萬古霉素劑量并判斷萬古霉素引起的藥物熱，調(diào)整抗感染治療方案為利奈唑胺。血藥濃度高暴露、利奈唑胺療程大于15 d、合并腎功能不全等是該藥發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素[13，14]?；颊呓邮芾芜虬房垢腥局委熀笈R床藥師嚴(yán)密監(jiān)護其血藥濃度和相關(guān)不良反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整利奈唑胺劑量。

3 總結(jié)

毗鄰顆粒鏈菌感染病情進展迅速，早期、精準(zhǔn)的抗感染治療是關(guān)鍵。合并腦膜炎時首選頭孢曲松、頭孢噻肟或萬古霉素，利奈唑胺可作為萬古霉素不耐受的替代方案。藥師在藥學(xué)監(jiān)護過程中應(yīng)密切監(jiān)測萬古霉素與利奈唑胺的血藥濃度，并結(jié)合治療效果、藥物PK/PD 及不良反應(yīng)，為患者制訂個體化治療方案，促進臨床合理用藥，保障患者安全。