過(guò)佳月，陳大宇，張海霞**

1中國(guó)藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009；3南京臨床藥學(xué)中心，南京 210008

2021 年國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開(kāi)展的意見(jiàn)》，標(biāo)志著藥品集中帶量采購(gòu)（集采）工作常態(tài)化、制度化、規(guī)范化，把更多國(guó)家基本藥物納入集采名單，引導(dǎo)藥品價(jià)格回歸合理，將惠及更多患者[1]。隨著政策實(shí)施的深入，包括莫西沙星、克拉霉素在內(nèi)的多種抗菌藥物被納入國(guó)家藥品集中采購(gòu)目錄，這可能在臨床治療上對(duì)抗菌藥物選擇造成一定影響。有研究指出，集中采購(gòu)抗菌藥物在有效降低藥品價(jià)格、提高藥品質(zhì)量、規(guī)范抗菌藥物使用目錄和結(jié)構(gòu)上有明顯成效[2]，但也可能出現(xiàn)臨床醫(yī)生為完成目標(biāo)量而不顧用藥連續(xù)性、合理性、有效性的現(xiàn)象，例如，部分集采口服抗菌藥物在某些適應(yīng)癥治療時(shí)并非治療首選卻因集采優(yōu)選而造成治療效果不佳，從而引起劑量增加或療程變長(zhǎng)，甚至耐藥菌產(chǎn)生等。同時(shí)也有研究表明自集采政策實(shí)施之后，因利益或醫(yī)患不信任導(dǎo)致集采替代藥臨床使用量的上升[3，4]。

中斷時(shí)間序列（interrupted time-series，ITS）分析是一種評(píng)估政策干預(yù)效果縱向影響的研究[5，6]，通過(guò)比較和檢驗(yàn)序列在干預(yù)點(diǎn)上干預(yù)前后結(jié)果變量的即刻水平改變和兩端回歸線斜率改變，進(jìn)而評(píng)價(jià)干預(yù)措施有效性[7]。出于新冠疫情對(duì)本院的影響，本研究采取多階段中斷時(shí)間序列分析方法，依次擬合兩種干預(yù)措施的模型[7]。

由于抗菌藥物是特殊藥品，會(huì)出現(xiàn)其他集采藥物沒(méi)有的、因過(guò)度使用或?yàn)E用導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥問(wèn)題[4]，我們需更關(guān)注使用變化的合理性。為此抽取2019年5 月～2021 年4 月南京鼓樓醫(yī)院抗感染治療的前三批集采口服抗菌藥物及其替代藥物的使用量和費(fèi)用數(shù)據(jù)，利用中斷時(shí)間序列分析方法，對(duì)集采前后的使用情況進(jìn)行定量評(píng)估。

1 方 法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

研究利用本院藥品管理信息系統(tǒng)抽取了2019年5 月～2021 年4 月共24 個(gè)月院內(nèi)的月度藥品抗菌藥物使用強(qiáng)度（DDDs）、月度藥品費(fèi)用、就診人次數(shù)；并提取研究藥物的采購(gòu)記錄，包括通用名、制藥廠制造商、日均治療費(fèi)用、集中帶量采購(gòu)類型等。

1.2 研究藥品

按照以下標(biāo)準(zhǔn)納入研究的口服抗菌藥物：首先根據(jù)本院已落地實(shí)施的前三批集采口服抗菌藥物確定藥物范圍，主要為莫西沙星、克拉霉素、阿莫西林、頭孢呋辛酯、阿奇霉素、阿莫西林。其次，根據(jù)《前七批國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)品種可替代藥品參考監(jiān)測(cè)范圍》的集采替代藥品清單以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，納入替代藥物阿莫西林克拉維酸鉀、諾氟沙星、左氧氟沙星、羅紅霉素、頭孢克洛。本研究共納入10種口服抗菌藥物（按通用名），涉及來(lái)自不同廠商的有21 種，具體品種信息及費(fèi)用信息等見(jiàn)表1。

表1 2019 年5 月～2021 年4 月期間本院集中帶量采購(gòu)相關(guān)口服抗菌藥物

1.3 成果衡量指標(biāo)

選擇月度使用量、月度用藥總費(fèi)用、月度就診人次數(shù)這3 個(gè)指標(biāo)。月度使用量選擇DDDs 值作為計(jì)算指標(biāo)。DDDs=總用藥量/DDD，代表抗菌藥物使用量，反映藥品在某一時(shí)間段用藥量情況[5]。DDD 定義為限定日劑量，參考2019 版抗菌藥物DDD 值。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用多階段中斷時(shí)間序列研究方法，將時(shí)間單位設(shè)置為1 個(gè)月。將2020 年1 月的新冠疫情作為第一個(gè)干預(yù)點(diǎn)，鑒于本院抗菌藥物從2020 年4 月27 日開(kāi)始納入醫(yī)院集采，故將2020 年5 月設(shè)為第二個(gè)干預(yù)點(diǎn)，以藥品DDDs、用藥費(fèi)用作為分析指標(biāo)，構(gòu)建如下的中斷時(shí)間序列模型：Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+β4×T4+β5×T5+εt。式中Yt是因變量，T1是觀察期內(nèi)連續(xù)的時(shí)間變量，T1=0 到（n-1）遞推，n 為觀察點(diǎn)的個(gè)數(shù)；T2、T4分別為第一、二個(gè)的干預(yù)變量，干預(yù)前后分別賦值為0 和1；T3、T5分別是第一、二次干預(yù)后的時(shí)間變量，政策執(zhí)行前為0，政策執(zhí)行后取值范圍由0 到（n-1）遞推；εt為殘差項(xiàng)，代表隨機(jī)誤差。β0代表因變量的起始水平；β1代表政策干預(yù)前因變量的斜率；β2和β4分別代表新冠疫情、集采政策執(zhí)行之后因變量的瞬時(shí)水平變化；β3和β5分別代表新冠疫情、集采政策執(zhí)行前后的斜率改變量；（β1+β3）、（β1+β3+β5）分別代表第一、二次干預(yù)后因變量的變化斜率。同時(shí)報(bào)告β 的95%置信區(qū)間（95%CI）及P 值進(jìn)行分析。

ITS 模型采用Cumby-Huizinga 檢驗(yàn)[6]來(lái)檢測(cè)數(shù)據(jù)是否存在自相關(guān)性，如果存在高階自相關(guān)，則使用Newey-West[8]標(biāo)準(zhǔn)誤來(lái)控制。本研究運(yùn)用STATA 17.0 分析。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)自相關(guān)性檢驗(yàn)

通過(guò)Cumby-Huizinga 檢驗(yàn)結(jié)果得出，所有口服抗菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類口服抗菌藥物的月度使用量和費(fèi)用以及非集采口服抗菌藥物的使用量均存在2 階自相關(guān)，集采口服抗菌藥物的月度使用量存在8 階自相關(guān)，集采與非集采口服抗菌藥費(fèi)用存在3 階自相關(guān)，使用Newey-West法控制高階自相關(guān)影響。

2.2 新冠疫情和集采政策下院內(nèi)就診人次數(shù)變化

表2 結(jié)果顯示本院就診人次數(shù)在新冠疫情影響當(dāng)月下降（β2=-132.113，95%CI：-290.540～26.313，P=0.097）；在新冠疫情影響后人次數(shù)呈上升趨勢(shì)（β1+β3=15.663，95%CI：-49.592～80.918，P=0.620）；在集采政策實(shí)施后呈持續(xù)上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=6.433，95%CI：-0.733～13.599，P=0.076）。

2.3 新冠疫情對(duì)院內(nèi)口服抗菌藥物使用量的影響

根據(jù)ITS 分析顯示，2020 年1 月新冠疫情造成了總口服抗菌藥物（β2=-5.99×104，95%CI：-1.14×105～-5.72×103，P=0.032）、大環(huán)內(nèi)酯類（β2=-3.07×104，95%CI：-5.81×104～-3.26×103，P=0.030）、β-內(nèi)酰胺類（β2=-2.47×104，95%CI：-4.43×104～-5.05×103，P=0.017）、非集采（β2=-2.33×104，95%CI：-4.36×104～-2.97×103，P=0.027）口服抗菌藥物瞬時(shí)使用量的顯著下降。新冠疫情干預(yù)后所有口服抗菌藥物使用量均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 新冠疫情常態(tài)化管理下帶量采購(gòu)政策對(duì)院內(nèi)口服抗菌藥物使用量的影響

表3 為集采政策實(shí)施前后口服抗菌藥物使用量、費(fèi)用及變化率，圖1 為集采政策前后各類抗菌藥物使用量變化趨勢(shì)。新冠疫情常態(tài)化管理下，口服抗菌藥物總體使用量在政策實(shí)施后增加了9.16%，ITS 分析顯示整體呈上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=1 207.634，95%CI：-1 959.469～4 374.738，P=0.434），但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 帶量采購(gòu)政策實(shí)施前后所有口服抗菌藥物（A）、大環(huán)內(nèi)酯類藥物（B）、喹諾酮類藥物（C）、β-內(nèi)酰胺類藥物（D）、集采口服抗菌藥物（E）及非集采口服抗菌（F）藥物使用量變化趨勢(shì)

表3 2019 年5 月～2021 年4 月內(nèi)口服抗菌藥物集采前后DDDs、費(fèi)用變化

集采口服抗菌藥物使用量較政策前增加29.36%。結(jié)果分析顯示使用量在政策實(shí)施后呈上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=1104.384，95%CI：-619.703～2 828.471，P=0.195）。其中，阿奇霉素使用量在政策落地后整體呈上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=65.836，95%CI：1.449～130.224，P=0.046），但大幅低于政策實(shí)施前且下降了32.12%。莫西沙星使用量較政策前同比增長(zhǎng)了26.07%，且ITS 分析發(fā)現(xiàn)政策實(shí)施后增長(zhǎng)速度加快（β5=1 798.783，95%CI：595.643～3 001.922，P=0.006），呈大幅上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=923.482，95%CI：623.872～1 223.093，P ＜0.001）。集采政策實(shí)施當(dāng)月阿莫西林使用量顯著增加（β4=9 491.049，95%CI：880.232～1 8101.87，P=0.033），在實(shí)施后呈上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=99.289，95%CI：-1 229.795～1 428.373，P=0.877）。

對(duì)于非集采口服抗菌藥物，政策實(shí)施后使用量亦呈顯著上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=3 018.695，95%CI：1 864.486～4 172.903，P ＜0.001），較政策實(shí)施前增加了23.65%。羅紅霉素（β1+β3+β5=1 060.149，95%CI：722.491～1 397.806，P ＜0.001）和左氧氟沙星（β1+β3+β5=764.696，95%CI：500.844～1 028.548，P ＜0.001）在集采后均呈顯著上升趨勢(shì)。

2.5 新冠疫情常態(tài)化管理下帶量采購(gòu)政策對(duì)院內(nèi)口服抗菌藥物費(fèi)用的影響

圖2 為政策實(shí)施前后ITS 費(fèi)用分析的變化趨勢(shì)。分析顯示，政策實(shí)施后相關(guān)口服抗菌藥物總費(fèi)用較前大幅下降27.74%，整體呈顯著下降趨勢(shì)（β1+β3+β5=-4.67×104，95%CI：-6.89×104～-2.44×104，P ＜0.001），符合帶量采購(gòu)政策減輕患者用藥負(fù)擔(dān)的目標(biāo)。

圖2 帶量采購(gòu)政策實(shí)施前后各所有口服抗菌藥物（A）、大環(huán)內(nèi)酯類藥物（B）、喹諾酮類藥物（C）、β-內(nèi)酰胺類藥物（D）、集采口服抗菌藥物（E）及非集采口服抗菌藥物（F）費(fèi)用變化趨勢(shì)

集采口服抗菌藥物費(fèi)用下降極為顯著，較政策前同比下降了78.42%。根據(jù)模型結(jié)果顯示，費(fèi)用在政策實(shí)施當(dāng)月顯著下降（β4=-1.21×105，95%CI：-2.04×105～-3.78×104，P=0.007）且在實(shí)施后呈持續(xù)平緩的下降趨勢(shì)（β1+β3+β5=-3 853.406，95%CI：-8 240.544～533.731，P=0.082）。其中阿奇霉素在政策實(shí)施后費(fèi)用下降了74.43%，下降趨勢(shì)顯著（β1+β3+β5=-2802.939，95%CI：-3 963.917～-1 641.962，P ＜0.001）。同樣的，莫西沙星費(fèi)用下降了80.61%，在實(shí)施政策當(dāng)月顯著下降（β4=-1.21×105，95%CI：-1.82×105～-5.98×104，P=0.001）。

相反，非集采口服抗菌藥物政策實(shí)行后總費(fèi)用增加了27.55%，呈顯著上升趨勢(shì)（β1+β3+β5=31 258.610，95%CI：16 177.620～46 339.600，P ＜0.001）。

3 討論

3.1 新冠疫情的影響

本研究發(fā)現(xiàn)因新冠疫情的影響院內(nèi)口服抗菌藥物的使用量均有瞬時(shí)下降且都呈下降趨勢(shì)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[9]，疫情初期居家自我隔離模式大大減少了到院就診的人次數(shù)，但疫情有效控制后的常態(tài)化管理使有需求的患者在遵守疫情防控措施的情況下積極治療，醫(yī)院就診人次數(shù)又開(kāi)始回歸正常?？傮w上新冠疫情對(duì)該時(shí)期集采政策實(shí)施效果的影響不大。

3.2 集中帶量采購(gòu)政策下藥品費(fèi)用下降

與相關(guān)研究結(jié)果一致[6，10]，院內(nèi)口服抗菌藥物總體藥品費(fèi)用的下降是帶量采購(gòu)政策達(dá)到良好控制費(fèi)用的初步結(jié)果。

口服集采抗菌藥品集采后使用量增加而費(fèi)用大幅下降，未中選的同類替代藥只有個(gè)別藥物（阿奇霉素片、頭孢地尼膠囊）因市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)生降價(jià)但對(duì)整體趨勢(shì)影響不大。集采政策一定程度上解決了以往藥品價(jià)格虛高[1]的問(wèn)題，也有效減少了醫(yī)院與藥企間的“灰色地帶”[1，11，12]。首先最重要的是為患者有效減輕用藥負(fù)擔(dān)；其次，資金節(jié)約使醫(yī)保基金的開(kāi)支減少，為覆蓋更多創(chuàng)新藥提供空間[6]；最后《醫(yī)保發(fā)18 號(hào)文》 提出的用醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成約定采購(gòu)量后獲得的結(jié)余留用資金來(lái)鼓勵(lì)醫(yī)生，能正面促進(jìn)醫(yī)生在合理用藥情況下優(yōu)選集采藥品，達(dá)到集采政策實(shí)施的良性循環(huán)[6]。

3.3 集中帶量采購(gòu)政策對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)口服抗菌藥物結(jié)構(gòu)變化的影響

現(xiàn)下大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥病原菌種類增多，尤其呼吸系統(tǒng)感染的病原菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性很高，臨床更推薦使用喹諾酮類藥物、限制大環(huán)內(nèi)酯類藥物[13，14]。與集采前相反的是，阿奇霉素集采后使用量呈上升趨勢(shì)，待日后政策影響增大、為完成采購(gòu)量使用量大增時(shí)，治療有可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期療效。喹諾酮類藥物左氧氟沙星使用量上升，不僅是作為替代藥物的原因，更因?yàn)槠湓诤粑?、泌尿、消化等多系統(tǒng)適應(yīng)癥的高敏感性和有效性。

本院2020 年喹諾酮類藥物對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸球菌的耐藥率較2018 年高，但耐藥率的變化趨勢(shì)是先上升再下降的，這可能是因?yàn)榧?xì)菌耐藥性變化為長(zhǎng)期影響，而政策實(shí)施時(shí)間尚短，影響尚未完全體現(xiàn)，這需要之后長(zhǎng)期觀察集采政策對(duì)臨床抗菌藥物用藥結(jié)構(gòu)的改變及耐藥率的影響。

3.4 國(guó)家集采政策對(duì)集采藥品與替代藥品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用行為的影響顯著

集采政策對(duì)集采品種使用量的影響是顯著的，可明顯看到政策實(shí)施后本院集采品種總使用量上升，這一方面是集采藥品可及性[4]改善帶來(lái)的用量釋放[15]；另一方面是醫(yī)生為完成目標(biāo)量增加該藥使用，如增加療程、增加給藥量[4]，但這種不合理用藥行為增加了耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

本院替代品種中部分替代藥（諾氟沙星）因集采優(yōu)先的政策使用量下降；另一部分替代藥的使用量是上升的，與相關(guān)文獻(xiàn)一致[4，5，16]，其中羅紅霉素的使用量增長(zhǎng)更是超過(guò)共識(shí)建議的30%，這種不合理上漲的原因之一是醫(yī)生與患者對(duì)集采藥品質(zhì)量和療效有疑慮或者更偏愛(ài)原研藥品；其次是醫(yī)生因一些潛在利益關(guān)系選用替代藥；另外是現(xiàn)有抗菌藥耐藥問(wèn)題致有效性下降帶來(lái)的劑量增加或療程增加。

因集采政策帶來(lái)的潛在行為增加了抗菌藥物臨床不合理用藥的風(fēng)險(xiǎn)，在現(xiàn)有抗菌藥物管理辦法的基礎(chǔ)上，第七批國(guó)家集采方案提出抗菌藥物約定采購(gòu)量比例可較其他藥品下降10%～30%[17]。在此背景下于2022 年發(fā)布的 《醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物集中帶量采購(gòu)管理專家共識(shí)》[17]也針對(duì)抗菌藥物的約定采購(gòu)量、合理使用等提出規(guī)范性的指導(dǎo)原則。對(duì)此醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在政策下完善合理報(bào)量、抗菌藥物使用監(jiān)管的措施，以期望在一定程度上緩解集采政策對(duì)抗菌藥物合理使用帶來(lái)的影響。

本研究還存在一些局限性，首先單組ITS 較兩組ITS 不能更好地控制影響政策的其他混雜因素[8]；其次干預(yù)前后時(shí)間點(diǎn)僅24 個(gè)月，干預(yù)后觀察點(diǎn)較少，結(jié)果穩(wěn)定性會(huì)受到影響，需謹(jǐn)慎解釋。