湯慧敏，于宏波，董智勇#，秦真岳，張守楓，王慧慧，魏煒煒，夏百榮，陳繼明*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,常州 213003;2.如東人民醫(yī)院婦科,南通 226400;3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科腫瘤科,中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部,合肥 230031)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMs)是育齡女性的多發(fā)病、常見病,其發(fā)病率達(dá)5%～10%[1]。EMs也是女性繼發(fā)性不孕的常見原因之一,在不孕癥患者中EMs發(fā)病率約25%～50%[2],EMs所致不孕的發(fā)生率約為30%～50%[3]。對于EMs伴不孕的患者,手術(shù)切除子宮內(nèi)膜異位癥病灶可改善患者妊娠率,但因其術(shù)后復(fù)發(fā)率高,術(shù)后需用孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)等藥物長期管理以降低其復(fù)發(fā)率,對于有生育要求的患者,應(yīng)選擇既能抑制病灶復(fù)發(fā),又不影響卵巢排卵的藥物。地屈孕酮是較為常用的孕激素制劑,低劑量地屈孕酮即可充分轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜,使異位子宮內(nèi)膜組織萎縮、轉(zhuǎn)化甚至壞死,同時抑制新的EMs病灶的生長[4];另一方面,地屈孕酮是目前研究報道唯一的治療劑量對卵巢排卵無影響的可以預(yù)防EMs復(fù)發(fā)的藥物,對患者自然妊娠更有利。因此,地屈孕酮更適合于EMs生育指數(shù)(EFI)評分較好的有生育需求的EMs相關(guān)性不孕癥患者術(shù)后的長期管理。本文報道的兩例卵巢型EMs患者,均備孕1年以上未孕,自愿接受腹腔鏡手術(shù)治療,術(shù)后予地屈孕酮長期管理,2名患者均自然妊娠。

病例資料

病例1 女,28歲,G0P0,備孕1年未孕?；颊咭驒z查發(fā)現(xiàn)“左附件囊腫”入院。婦科檢查子宮后方可及直徑9.0 cm大小包塊,質(zhì)中,活動欠佳,無壓痛;經(jīng)腹超聲提示左側(cè)卵巢巧克力囊腫可能(9.4 cm×7.5 cm);盆腔計算機(jī)斷層掃描(CT)平掃示“盆腔囊性占位,附件來源囊腺瘤可能性大”。患者排除禁忌癥后行“經(jīng)臍單孔腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)+輸卵管通液術(shù)”。術(shù)后病理示“(左側(cè)卵巢)符合子宮內(nèi)膜異位囊腫;(右側(cè)骶韌帶結(jié)節(jié))子宮內(nèi)膜異位癥”。

考慮患者有生育要求,且EFI評分約為5分,采用地屈孕酮作為術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)藥物?；颊哂谛g(shù)后第1次月經(jīng)來潮的第5天開始口服地屈孕酮,10 mg bid,連續(xù)口服21 d為1療程;用藥期間月經(jīng)正常來潮,在術(shù)后1月、3月、半年復(fù)查均未見病灶復(fù)發(fā)。患者于地屈孕酮管理8療程后自然妊娠,于停經(jīng)45 d復(fù)診,查血HCG陽性且隔日測血HCG數(shù)值較前翻倍良好;陰道超聲示宮腔內(nèi)見一無回聲區(qū),大小約2.0 cm×1.8 cm×1.6 cm,周邊回聲增強(qiáng),可見胚芽長約0.8 cm。在孕期隨訪中未見患者及胎兒異常,并于妊娠39周順利分娩一名健康男嬰,體重3 100 g。

病例2 女,26歲,G0P0,備孕一年半未孕?；颊咭颉巴话l(fā)性腹痛”入院。婦科檢查示雙附件區(qū)壓痛明顯,拒按;左側(cè)附件區(qū)觸及包塊,直徑約5 cm,壓痛明顯;外陰、陰道、子宮等未見異常。經(jīng)腹超聲提示左側(cè)附件區(qū)囊性包塊(5 cm×4 cm),腹腔積液(腸曲間無回聲4.1 cm)。根據(jù)患者病史特點結(jié)合體檢及輔助檢查情況,患者腹痛考慮“卵巢囊腫破裂或卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)可能性大”,有急診手術(shù)指征;在排除手術(shù)禁忌后,完善相關(guān)術(shù)前準(zhǔn)備,急診腹腔鏡探查術(shù),行腹腔鏡下左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)+卵巢成形術(shù)+盆腔內(nèi)異癥病灶清除術(shù)。術(shù)后病理示“(左側(cè)卵巢囊腫)符合子宮內(nèi)膜異位囊腫,(盆腔病灶)子宮內(nèi)膜異位癥”。

考慮患者有生育要求,EFI評分約為6分,采用地屈孕酮長期管理預(yù)防復(fù)發(fā)?；颊哂谛g(shù)后第1次月經(jīng)來潮的第5天開始口服地屈孕酮,10 mg bid,連續(xù)口服21 d為1療程;用藥期間月經(jīng)正常來潮,在術(shù)后1月、3月、半年復(fù)查均未見病灶復(fù)發(fā)?；颊哂诘厍型芾?療程后自然妊娠,于停經(jīng)37 d復(fù)診,查血HCG陽性且隔日測血HCG數(shù)值較前翻倍良好。陰道超聲示宮腔內(nèi)見一無回聲區(qū),大小約1.1 cm×0.8 cm×1.1 cm,周邊回聲增強(qiáng),可見卵黃囊。在長期孕期隨訪中,未見患者及胎兒異常,目前繼續(xù)妊娠中。

討 論

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤,反復(fù)出血,繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等[5]。對于有生育要求的女性,EMs易導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)及不孕等。EMs的治療方式主要包括藥物保守治療及手術(shù)治療。對于癥狀較輕或不愿接受手術(shù)治療的患者,可選擇藥物治療緩解癥狀,如GnRH-a、孕激素、復(fù)方口服避孕藥(COC)、非甾體類抗炎藥(NSAID)等。對于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑≥4.0 cm,或EMs致繼發(fā)性不孕,或經(jīng)藥物治療無法緩解疼痛的患者可選擇手術(shù)治療[6]。手術(shù)切除病灶能夠明顯改善疼痛和提高生育力,因EMs患者大部分處于育齡期,故手術(shù)多以保守性手術(shù)為主。但是,EMs術(shù)后復(fù)發(fā)率高,近年來的研究結(jié)果顯示,術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為21.5%,5年復(fù)發(fā)率可達(dá)40%～50%[7]。因此,為減少EMs術(shù)后復(fù)發(fā)及避免重復(fù)手術(shù)的發(fā)生,需采用藥物長期管理。

EMs長期管理原則是以臨床問題為導(dǎo)向,以患者為中心,分年齡階段處理、綜合治療,其管理目標(biāo)為減輕和消除疼痛、促進(jìn)和保護(hù)生育力、降低和減少復(fù)發(fā)、警惕和早期發(fā)現(xiàn)惡變[8]。而育齡期EMs的臨床特點主要表現(xiàn)為疼痛和不孕,因此,對于有生育要求的EMs患者,術(shù)后長期管理的目標(biāo)除了控制疼痛、減少復(fù)發(fā)外,保護(hù)、指導(dǎo)和促進(jìn)生育是這一階段的重要任務(wù)。

傳統(tǒng)EMs治療與管理的臨床用藥主要包括NSAID、雄激素類(如達(dá)那唑)、傳統(tǒng)高效孕激素、孕三烯酮、COC、GnRH-a、地諾孕素等[9]。這些藥物對于EMs的治療效果得到了不同程度的臨床證實,但是其各自存在著不同的副作用,且部分產(chǎn)品無法滿足副作用小且可長期使用的需求;此外,這些傳統(tǒng)的用藥均不適合有生育要求的EMs女性備孕期間使用(很多產(chǎn)品本身抑制和干擾排卵)。地屈孕酮是孕酮的一種立體異構(gòu)體,在第6和7個碳原子之間增加了一個額外的雙鍵,明顯增強(qiáng)了孕激素效應(yīng),能充分有效地轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。眾多臨床研究表明,地屈孕酮無論是改善EMs導(dǎo)致的痛經(jīng)或促進(jìn)患者生育方面均具有明顯的療效[10-11]。

2022年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(ESHRE)EMs管理指南[12]指出,對于EMs致繼發(fā)性不孕且有生育需求的患者,不應(yīng)使用具有抑制排卵作用的藥物。而地屈孕酮治療劑量(<30 mg/d)并不抑制排卵,且不干擾患者正常下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)功能,這一特性和優(yōu)勢決定了地屈孕酮可能更加適合有生育要求的育齡期EMs患者的長期管理;同時,地屈孕酮能有效改善患者的黃體功能,更有助于提高患者術(shù)后自然妊娠率和妊娠成功率。2021年中國EMs診治指南[5]專家解讀明確指出,地屈孕酮與孕酮的結(jié)構(gòu)相似,有單一孕激素活性,而無其他激素(如雌激素、雄激素或鹽皮質(zhì)激素)活性,因此在治療青春期痛經(jīng)或有生育需求及圍絕經(jīng)期患者的疼痛方面具有獨特的優(yōu)勢,且對肝臟功能影響較小,是EMs術(shù)后藥物長期管理的新選擇。在我們所報告病例中的EMs術(shù)后管理方案的選擇是以防止復(fù)發(fā)且提高EMs相關(guān)不孕癥患者的術(shù)后自然妊娠率為目標(biāo),故而選擇了地屈孕酮長期管理。

Cornillie等[13]研究表明,地屈孕酮的長周期管理可以提高患者子宮內(nèi)膜的容受性,更有利于患者術(shù)后自然妊娠;此外也有研究報道,地屈孕酮可在不抑制子宮內(nèi)膜生長的同時使異位子宮內(nèi)膜萎縮[14],可有效降低異位內(nèi)膜的復(fù)發(fā)。本文所隨訪的2例采用地屈孕酮進(jìn)行EMs術(shù)后長期管理的患者,術(shù)后均未見病灶復(fù)發(fā),均自然受孕,一名患者自然分娩一名健康男嬰,體重3 100 g,另一名患者仍在定期產(chǎn)檢中,未見患者及胎兒異常。隨訪結(jié)果顯示,EMs手術(shù)治療聯(lián)合地屈孕酮的術(shù)后長期管理是可行的,在有效控制疾病的同時,可能更有助于提高患者術(shù)后自然妊娠的成功率。因此,對于微型或輕型EMs患者,特別是EFI評分理想(EFI>4分)的患者,在術(shù)后嘗試自然妊娠的過程中,采用地屈孕酮進(jìn)行管理,可以有效避免藥物治療的“空窗期”,更有利于EMs的治療和管控,同時一定程度上有助于患者實現(xiàn)自然妊娠。

臨床上常用的EMs藥物治療選擇簡略總結(jié)見表1。

表1 子宮內(nèi)膜異位癥的常用藥物治療選擇

那么,我們又該如何理解地屈孕酮治療和管理子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)理呢?實際上早在2009年,Schweppe[15]就已經(jīng)對這一問題進(jìn)行了詳細(xì)的闡述,認(rèn)為地屈孕酮尤其適合有生育要求的EMs患者,因其兼有治療異常子宮出血的優(yōu)點。回顧現(xiàn)階段EMs維持治療的所有藥物的特性,它們的治療作用主要通過以下兩條路徑:(1)抑制HPO軸,抑制排卵,降低雌激素(如GnRH-a、傳統(tǒng)高效孕激素、地諾孕素、口服避孕藥等);(2)發(fā)揮孕激素活性(如傳統(tǒng)高效孕激素、地諾孕素等)。其中,抑制排卵、降低雌激素是目前這些傳統(tǒng)口服藥物(包括避孕藥)的共同特性,且這一特性在GnRH-a身上發(fā)揮得更加淋漓盡致(往往需要通過反向添加來糾正其“矯枉過正”)。但是,治療EMs是否就一定要抑制排卵、降低雌激素水平呢?換句話講,如果不抑制排卵、不降低雌激素水平,僅僅通過充分發(fā)揮孕激素內(nèi)膜轉(zhuǎn)化活性能否有效管理子宮內(nèi)膜異位癥呢?Schweppe[15]指出,除地屈孕酮以外,其他傳統(tǒng)高效孕激素主要通過抑制性腺軸、抑制排卵,從而抑制卵巢激素的分泌,導(dǎo)致低雌激素的狀態(tài),而這一狀態(tài)有助于在位內(nèi)膜與異位內(nèi)膜的蛻膜樣轉(zhuǎn)化;但是,如果要在蛻膜樣轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)上,實現(xiàn)EMs內(nèi)膜病灶的壞死和吸收,則反而需要雌激素作用的并存。換句話講,不抑制排卵、保留雌激素作用的存在,可能更有助于EMs的治療(不僅僅是內(nèi)膜蛻膜化作用,更可以導(dǎo)致EMs內(nèi)膜病灶的壞死和吸收)。此外,孕激素的內(nèi)膜轉(zhuǎn)化活性往往依賴于雌激素對內(nèi)膜的活性;雌激素的存在應(yīng)該更有利于孕激素活性的發(fā)揮(可通過上調(diào)孕酮受體等途徑實現(xiàn))。地屈孕酮應(yīng)用不同劑量則發(fā)揮不同作用,有研究表明地屈孕酮每日劑量>30 mg可抑制卵巢排卵,而每日劑量小于10 mg則達(dá)不到子宮內(nèi)膜充分轉(zhuǎn)化的效果[16-17],不能更好地抑制EMs。鑒于此,劑量20 mg的地屈孕酮不抑制排卵、不降低雌激素的這一特性,使得地屈孕酮不僅可以成為EMs長期管理的新選擇(療效確切),更可能是目前非常理想的藥物選擇(副作用少,尤其對促進(jìn)生育更有優(yōu)勢)。因此本文所報告病例的術(shù)后管理方案采用了地屈孕酮治療劑量20 mg長療程(月經(jīng)周期第5～25天),既達(dá)到抑制異位子宮內(nèi)膜的生長,又更有利于患者自然妊娠。因此對于有生育需求的EMs相關(guān)不孕癥患者,地屈孕酮可能是術(shù)后備孕期間管理的優(yōu)中之選。這一結(jié)論,還有待于更多的臨床資料和經(jīng)驗的積累,有待于更多的臨床研究予以進(jìn)一步證實。