李政英，王惠

(重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院超聲科,重慶 401331)

近年來,女性不孕癥的發(fā)病率逐年升高,已成為全球關注的健康問題[1]。著床失敗是不明原因不孕的主要因素,也是輔助生殖技術(ART)失敗的主要原因。其中,因子宮內(nèi)膜容受性低下導致體外受精-胚胎移植(IVF-ET)著床失敗的病例約占2/3[2]。子宮內(nèi)膜容受性是指囊胚在定位、黏附、穿透、植入過程中,內(nèi)膜間質(zhì)隨之發(fā)生相應變化,從而具備接受并容納囊胚的能力[3]。因此,胚胎移植前評估患者的子宮內(nèi)膜容受性顯得尤為重要。目前,評價子宮內(nèi)膜容受性最可靠的方法是對內(nèi)膜組織進行分子水平的生物標志物檢測[4]。但因其有創(chuàng)性檢測且價格昂貴,臨床應用上受到限制。經(jīng)陰道超聲具有實時、無創(chuàng)、可重復性高以及患者接受度高等優(yōu)點,已成為評估子宮內(nèi)膜容受性首選的非侵入性檢查手段。檢查的主要內(nèi)容包括子宮內(nèi)膜厚度、回聲模式、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜蠕動波、內(nèi)膜彈性、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注等。然而,超聲評價子宮內(nèi)膜容受性的指標和方法尚未達成共識。本文就經(jīng)陰道超聲評估子宮內(nèi)膜容受性的應用進展進行綜述。

一、子宮內(nèi)膜形態(tài)學指標與內(nèi)膜容受性的關系

1.子宮內(nèi)膜厚度:經(jīng)超聲子宮正中矢狀切面,測量子宮內(nèi)膜和肌層界面前壁與后壁之間的最大距離,即子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness,EMT)。一般認為適宜胚胎移植的EMT閾值為7～8 mm[5]。Mahutte等[6]對43 383例新鮮胚胎移植周期和53 377例凍融胚胎移植周期進行了回顧性分析:觀察到當EMT<6 mm時,新鮮與凍融胚胎移植周期的妊娠率與活產(chǎn)率均顯著降低;新鮮周期中,活產(chǎn)率在EMT為10～12 mm后趨于平穩(wěn),而在凍融周期中EMT為7～10 mm時達穩(wěn)定水平。大部分研究表明,當EMT低于某一閾值時,其評估內(nèi)膜容受性的可靠性顯著降低?？赡艿臋C制是薄型子宮內(nèi)膜主要特點為功能層薄或缺失,胚胎主要植入基底層,而基底層螺旋動脈的氧濃度更高,其附近的高氧濃度可能不利于胚胎發(fā)育[7]。大多數(shù)學者認為子宮內(nèi)膜過薄會降低子宮內(nèi)膜容受性,但子宮內(nèi)膜增厚是否影響子宮內(nèi)膜容受性及增厚的閾值并未達成共識。一項薈萃分析顯示,在HCG注射日,將EMT為14 mm作為預測臨床妊娠臨界高值,隨著EMT的增加其預測臨床妊娠率的靈敏度下降,特異度增加,證明其并不能成為臨床妊娠結(jié)局的良好預測因子[8]。由此可見,子宮內(nèi)膜過薄或過厚均可能影響子宮內(nèi)膜容受性,且厚度并非與妊娠率呈線性關系。因此,不建議將子宮內(nèi)膜厚度單獨作為臨床妊娠率與活產(chǎn)率的預測指標,尤其對薄型子宮內(nèi)膜的患者,還需結(jié)合其他臨床指標作為胚胎移植的依據(jù)。

2.子宮內(nèi)膜模式:子宮內(nèi)膜模式(質(zhì)地、回聲)是指子宮內(nèi)膜和鄰近肌層的相對回聲類型。早期研究發(fā)現(xiàn),超聲可以從組織形態(tài)學角度描述子宮內(nèi)膜的周期性變化[9]。Gonen系統(tǒng)[10]將子宮內(nèi)膜模式分為三種類型:A型,三線模式,主要在內(nèi)膜增生中晚期,由外層和中層高回聲,內(nèi)層低回聲和宮內(nèi)中線稍高回聲組成;B型,子宮內(nèi)膜相對均質(zhì)高回聲,內(nèi)膜層不清晰,宮內(nèi)中線回聲模糊,但內(nèi)膜與肌層界面清晰;C 型,整個內(nèi)膜呈均勻高回聲,無宮內(nèi)中線回聲。

目前,研究者們對子宮內(nèi)膜回聲模式是否影響子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的看法不一。Hou等[11]研究發(fā)現(xiàn),在人工激素替代周期中,超生理劑量的孕酮可提高血孕酮水平并加快子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化后子宮內(nèi)膜高回聲越多,臨床妊娠率和胚胎著床率越高。而Liao等[12]研究發(fā)現(xiàn),當EMT低于14 mm時,不同子宮內(nèi)膜模式的妊娠率排序為A型>B型>C型;當EMT達到14 mm,三種不同子宮內(nèi)膜模式的妊娠結(jié)局相似。這和其他在 HCG 治療當天評估子宮內(nèi)膜回聲模式研究結(jié)果相似,C型子宮內(nèi)膜的妊娠率最低,均勻回聲則居中。但有研究認為,子宮內(nèi)膜回聲模式與ART周期中的妊娠結(jié)局無顯著關系[13]。

不同學者的觀點及其研究結(jié)果差異的原因可能為:針對不同人群有不同的輔助生殖方案使用不同的藥物,將會導致子宮內(nèi)膜形態(tài)與患者本身對應的周期形態(tài)不一致,從而研究結(jié)果有所偏差。另外,胚胎著床的最佳時期在分泌中期,即植入窗口期[14],當子宮內(nèi)膜形態(tài)與功能發(fā)育不一致時,內(nèi)膜可能呈現(xiàn)出不同的回聲類型,此時期的內(nèi)膜模式用于評估內(nèi)膜容受性及預測妊娠結(jié)局具有一定的價值。

3.子宮內(nèi)膜容積:相對于常規(guī)二維超聲,三維能量多普勒成像(3D-PDA)測量子宮內(nèi)膜能提供更多信息。經(jīng)陰道3D-PDA能在二維超聲基礎上進一步評估子宮內(nèi)膜的厚度、體積、模式和血管指數(shù),以及內(nèi)膜交界區(qū)的連續(xù)性、回聲和厚度[15]。目前,關于內(nèi)膜容積評估子宮內(nèi)膜容受性、預測妊娠率與活產(chǎn)率的研究結(jié)果存在許多爭議。Mayer等[16]通過在凍融胚胎移植前 30 分鐘為患者行經(jīng)陰道3D-PDA檢查,觀察到妊娠組與非妊娠組的內(nèi)膜體積(EV)存在顯著差異(P<0.01),妊娠組的內(nèi)膜體積較大,且妊娠率隨著內(nèi)膜體積的增加而增高,表明胚胎移植當天較高的EV更有助于胚胎著床,而子宮內(nèi)膜體積小與內(nèi)膜容受性低有關。有研究指出,內(nèi)膜容積預測妊娠結(jié)局特異性差,但EV≤2.5 ml可作為評估子宮內(nèi)膜容受性低下的指標,可將子宮內(nèi)膜體積用作決定是否行胚胎移植或冷凍保存胚胎的附加標準[17]。而Boza等[18]在胚胎移植當天測量子宮內(nèi)膜體積,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜容積不會影響子宮正常且無瘢痕的女性接受優(yōu)質(zhì)囊胚移植的活產(chǎn)率。

導致上述研究結(jié)果有差異的原因可能是:不孕癥的病因及發(fā)病機制很多,研究中納入的研究對象未根據(jù)具體病因進行亞組分析;受試者是否使用藥物及其種類未做統(tǒng)計;測量內(nèi)膜容積的月經(jīng)周期不同;內(nèi)膜容積測量需要操作者手動勾勒出內(nèi)膜區(qū)域,容易發(fā)生測量誤差等。總之,在利用3D-PDA測量子宮內(nèi)膜容積評估子宮內(nèi)膜容受性時,應注意避免上述干擾因素。

二、子宮內(nèi)膜生理性指標與內(nèi)膜容受性的聯(lián)系

1.內(nèi)膜蠕動性:子宮內(nèi)膜蠕動(uterine peristalsis,UP)是由內(nèi)膜與肌層之間的交界組織不同步收縮產(chǎn)生的一種機械運動,與激素水平相關,貫穿了人類生殖的全過程[19]。Ijland等[20]臨床研究顯示UP隨著月經(jīng)周期的改變也發(fā)生周期性變化。內(nèi)膜波動頻率在排卵前達到峰值,在黃體期則顯著降低,可為受精卵的著床提供一個穩(wěn)定環(huán)境,并根據(jù)內(nèi)膜蠕動的方向與節(jié)律將其分為5種類型:(1)正波;(2)負波;(3)靜波;(4)雙向波;(5)局部蠕動波。有研究表明較低的內(nèi)膜蠕動頻率(<3次/分)有利于胚胎著床并提高妊娠率,異常的內(nèi)膜蠕動可能導致生殖障礙與不良妊娠結(jié)局[21]。最近,有研究者通過超聲斑點追蹤和應變分析對胚胎移植患者UP的研究,觀察到在經(jīng)期的不同階段UP的傳播速度存在顯著差異,且非妊娠組的協(xié)調(diào)性也比妊娠組更差,表明產(chǎn)生適當頻率及協(xié)調(diào)的UP是IVF成功的一個重要因素[22]。崔雅青等[23]研究結(jié)果顯示不孕癥患者子宮內(nèi)膜的負向蠕動波明顯多于健康妊娠期婦女,表明高頻的負向蠕動波可能是導致患者不孕的原因。輔助生殖治療中,由于內(nèi)膜-肌層交界區(qū)受雌孕激素的調(diào)控,控制性卵巢刺激周期(COH)中相應時間的子宮蠕動波的頻率與類型比例比自然周期中更明顯和復雜[19]。因此,生理量的激素濃度下,子宮內(nèi)膜蠕動波類型和蠕動頻率可以預測胚胎著床率及臨床妊娠率,但超生理量的激素可能導致UP異常,應根據(jù)不同的情況將內(nèi)膜蠕動波進一步分類。

2.內(nèi)膜彈性:從組織病理學角度分析,各個部位的組織細胞類型及數(shù)量不同,其相應組織的彈性特征也會表現(xiàn)出相應差異。超聲剪切波彈性成像技術(shear-wave elastography,SWE)可以定量檢測因生理或病理因素引起組織結(jié)構(gòu)的硬度特征,具有無創(chuàng)、便捷和重復性好的優(yōu)點[24]。近年來,已有學者將該項技術用于檢測不同人群的子宮內(nèi)膜彈性。Manchanda等[25]對56名健康妊娠期婦女的子宮內(nèi)膜進行彈性成像,測得其平均楊氏模量值為25.54±8.56 kPa,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜彈性值與月經(jīng)周期和年齡無顯著相關性。與之相反,有研究發(fā)現(xiàn)容受期內(nèi)膜平均楊氏模量值低于增殖期,楊氏模量值可用于評估內(nèi)膜的時相,能有效評估子宮內(nèi)膜容受性[26]。方文靜等[27]將SWE用于復發(fā)性流產(chǎn)患者相關的研究,發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)患者在種植窗期的子宮內(nèi)膜彈性模量平均值高于正常對照組,分析其原因可能是此類患者內(nèi)膜組織因機械性操作或自身原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜膠原纖維增加,內(nèi)膜硬度增加導致內(nèi)膜容受性低下。

目前,剪切波彈性成像在頸動脈、淺表器官及骨骼肌中的應用已相對成熟,并在量化組織硬度中具有獨特的優(yōu)勢。但SWE應用于子宮內(nèi)膜的研究尚淺,研究樣本量較少,能否成為評價子宮內(nèi)膜容受性的可靠指標還需要進一步擴大樣本量研究。

三、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注指標與內(nèi)膜容受性的相關性

1.子宮動脈波形與血流參數(shù):子宮內(nèi)膜容受性受到許多因素的影響,窗口期子宮內(nèi)膜具備良好的血供是著床成功的決定因素之一,有研究證明不明原因不孕癥患者與正常妊娠期婦女的子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注有顯著性差異[28]。子宮動脈是子宮最主要的供血動脈,常用的多普勒血流參數(shù)主要有子宮動脈波形、搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值流速/舒張末期峰值流速(S/D)。

近年來,有研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮動脈波形多為A型或舒張期缺失,提示復發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮內(nèi)膜血流灌注不足,子宮動脈波形可用于評估子宮內(nèi)膜容受性并預測妊娠結(jié)局[29]。Smart等[30]研究結(jié)果顯示不明原因不孕癥患者的子宮動脈多普勒PI 和RI增加,子宮內(nèi)膜-內(nèi)膜下血流灌注減少。Zhang等[31]檢測170名不明原因復發(fā)性流產(chǎn)(URIF)患者雙側(cè)子宮動脈,觀察到血流參數(shù)PI、RI、S/D值均顯著高于對照組,發(fā)現(xiàn)在小劑量阿司匹林治療后,URIF患者子宮內(nèi)膜血流灌注增多,有效改善了子宮內(nèi)膜容受性。與之相反,有學者在黃體中期檢測胚胎移植患者的子宮動脈,發(fā)現(xiàn)妊娠組與非妊娠組的子宮動脈多普勒參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義,認為其并不能用于預測妊娠結(jié)局[32]。

正常女性的子宮動脈血流RI隨月經(jīng)周期發(fā)生周期性的變化,增殖期達到最高,黃體期逐漸降低。因此,子宮動脈的波形以及血流參數(shù)可在一定程度上反映子宮內(nèi)膜血流的灌注情況,用于評估內(nèi)膜容受性,有望成為輔助生殖治療中的重要隨訪指標。出現(xiàn)不同觀點的主要原因在于所選擇的研究對象有所不同,不孕癥的發(fā)病因素較多且復雜,未來探索的方向應根據(jù)不孕癥不同的病因及發(fā)病機制進行分別討論。

2.螺旋動脈血流模式及血流參數(shù):目前,大多數(shù)學者認為內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注不良是不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性低下的重要原因之一。子宮內(nèi)膜的直接血供來源于子宮螺旋動脈,螺旋動脈是子宮動脈的終末分支,其血流參數(shù)更能反映內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注情況,進而更準確地評估子宮內(nèi)膜容受性。但由于螺旋動脈管徑小、流速低,常規(guī)的彩色多普勒技術(CDFI)往往難以檢測,隨著超聲醫(yī)學技術的飛速發(fā)展,超聲造影(CEUS)、3D-PDA、超微血流成像技術(mSMI)等超聲新技術逐漸用于評價內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注,并取得較好效果。

有學者利用CEUS檢測增殖晚期和排卵期子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注,結(jié)果顯示不孕組子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下峰值強度(Pi)和曲線下面積(AUC)值低于健康組,而窗口期兩組差異無統(tǒng)計學意義,表明在增殖晚期及排卵期不孕患者的子宮內(nèi)膜血流灌注不足[33]。Wu等[34]得出的結(jié)論與其一致,同時證明3D-PDA可為臨床評價子宮容受性提供定量分析指標。Wang等[35]研究表明不明原因不孕癥患者的ER下降,3D-PDA測量參數(shù)中預測ER的最佳參數(shù)為血流指數(shù)(FI)(AUC=0.894,敏感性93.8%,特異性83.1%)。相反,有學者認為3D-PDA評估的子宮內(nèi)膜血管分布與組織學的微血管密度不存在任何相關性,不建議用3D-PDA替代不明原因復發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者子宮內(nèi)膜的微血管密度的組織學形態(tài)測量[36]。1995年Applebaum[37]根據(jù)子宮內(nèi)膜血流在內(nèi)膜的分布情況分為I-Ⅲ型,并將其用于預測ER。既往有研究證明Ⅲ型內(nèi)膜血流ER更好,妊娠率更高[38]。有學者聯(lián)合mSMI與宮腔鏡,提示反復移植失敗可能與I型內(nèi)膜血流的低灌注量、血供差、營養(yǎng)供給不足有關[39]。

總之,上述超聲新技術可從不同角度獲得子宮螺旋動脈的不同相關血流參數(shù),監(jiān)測內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注情況,在評價ER中有一定的應用價值。但既往研究人群較局限,其可靠性仍有一定爭議,且運用的超聲技術及參數(shù)眾多,需要合理選擇評估技術,避免對評估造成不必要的干擾。

四、多模態(tài)超聲評估子宮內(nèi)膜容受性

隨著超聲技術的不斷發(fā)展,評估子宮內(nèi)膜容受性主要止步于運用不同的新技術測量以往反復探究的單種內(nèi)膜特征。近年來,國內(nèi)外學者提出多模態(tài)超聲評估ER,即采用多項超聲技術測量不同的內(nèi)膜參數(shù),對ER進行綜合評價。Jiao等[40]創(chuàng)建了一種超聲多模態(tài)評分標準,將EMT、內(nèi)膜模式、血流分布模式、EV和血管血流指數(shù)(VFI)分別給予不同的分數(shù)權重,其總分作為超聲多模態(tài)評分,納入了68例人工流產(chǎn)與70例正常生育女性,其中人流組子宮內(nèi)膜容受性綜合評分為10.46±2.99,對照組為13.49±2.21,證明此評分系統(tǒng)能有效綜合評估子宮內(nèi)膜容受性。但該評分標準的納入指標是基于前人的研究成果,具有一定主觀性。江帆等[41]回顧性分析了278個IVF周期,發(fā)現(xiàn)僅內(nèi)膜容積和血流分布模式對妊娠結(jié)局有顯著影響,而EMT、子宮動脈RI和內(nèi)膜下VFI等參數(shù)對妊娠結(jié)局并無顯著影響。Liao等[42]通過3D-PDA觀察并利用赤池信息準則(AIC)和后向逐步回歸方法,構(gòu)建了基于最小AIC值的早期妊娠預測模型,該預測模型中僅包含3D-PDA測量的EMT、EV和VFI,該預測模型診斷效能高(敏感度88.9%,特異度75%,約登指數(shù)0.639),可以較好反映子宮內(nèi)膜容受性并預測IVF-ET后的妊娠率。在此模型中,提示內(nèi)膜模式、血流分布模式及內(nèi)膜蠕動均與妊娠結(jié)局無顯著相關性。

五、總結(jié)與展望

綜上所述,超聲評價子宮內(nèi)膜容受性包括形態(tài)學指標(內(nèi)膜厚度、模式及容積)、生理性指標(內(nèi)膜蠕動性與彈性)及血流灌注指標(子宮動脈及螺旋動脈血流參數(shù)),大多數(shù)學者通過測量上述多個參數(shù)用于評價ER并預測妊娠結(jié)局,但目前尚未確立統(tǒng)一的指標與標準。近年來,多模態(tài)超聲評估子宮內(nèi)膜容受性逐漸引起了學者們的重視,但目前的評分標準依賴于特定的超聲儀器,且納入的評價參數(shù)未進行嚴格的統(tǒng)計學方法篩選,研究對象較局限,需要尋求一種適用范圍更廣的超聲多模態(tài)評分系統(tǒng)。此外,剪切波彈性成像已成為近年來評估內(nèi)膜容受性的研究熱點。有研究證實,超聲彈性成像可對子宮內(nèi)膜的組織硬度特征進行定量評估。因此,彈性成像是否可成為評價子宮內(nèi)膜容受性指標且具有實際臨床意義,值得進一步探索與研究。在后續(xù)的研究中,應鼓勵建立適用于評估不同病因及發(fā)病機制的不孕癥患者子宮內(nèi)膜的綜合評分系統(tǒng),綜合分析子宮內(nèi)膜的形態(tài)、生理及血流灌注特征,進而全面綜合評估子宮內(nèi)膜容受性。