趙飛燕，高彥，胡艷秋，馬翔，蔣春艷

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科/生殖醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京 210029)

胚胎反復(fù)種植失敗(repeated implantation failure,RIF)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕失敗的主要原因之一[1]。目前對(duì)于RIF的認(rèn)識(shí)尚不足,其定義、診斷以及治療均存在較大的爭(zhēng)議[2]。對(duì)于RIF患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行較全面的檢查與評(píng)估,盡可能找到原因并針對(duì)原因進(jìn)行相應(yīng)的處理。2020年歐洲生殖與胚胎協(xié)會(huì)一項(xiàng)針對(duì)臨床醫(yī)生和胚胎學(xué)家對(duì)RIF認(rèn)知的研究表明,大部分人認(rèn)為RIF與夫妻雙方的生活習(xí)慣有一定的關(guān)系,關(guān)于RIF治療達(dá)成最高共識(shí)的是孕前治療,包括控制體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、戒煙等生活方式調(diào)整,其次是IVF過程中的治療[2]。RIF的影響因素可以概括為胚胎因素和母體因素兩個(gè)方面,母體子宮內(nèi)膜容受性異常及其他多重因素均可能造成RIF,此外還有部分RIF原因不明。本文結(jié)合一例不明原因RIF患者的助孕經(jīng)過,從目前RIF的病因及臨床治療等方面進(jìn)行整理和總結(jié),探討患者成功妊娠的可能原因,為RIF的診療提供新思路。

病例資料

患者周某某,32歲,G0P0,因“未避孕未孕4年”就診。

患者夫婦結(jié)婚4年,性生活正常。月經(jīng)周期規(guī)則,初潮13歲,7 d/23～26 d,量中等,輕度痛經(jīng),無性交痛。既往2014年“梅毒感染”正規(guī)治療。2018年7月因“原發(fā)不孕、雙側(cè)輸卵管積水”在外院行第1周期IVF助孕。短效長(zhǎng)方案,促性腺激素(Gn)總量為卵泡刺激素(FSH) 1 500 U、人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG) 525 U,共獲卵14枚,正常受精9枚,形成8枚D3優(yōu)質(zhì)胚胎,鮮胚移植2枚未孕,凍存6枚。2018年10月行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù),術(shù)后降調(diào)節(jié)+激素替代周期凍融胚胎移植(FET)2枚D3胚胎未孕。2018年12月行腹腔鏡下盆腔粘連分離+雙側(cè)輸卵管積水切除+宮腔鏡檢查術(shù),術(shù)后再次行降調(diào)節(jié)+激素替代周期FET,移植2枚D3胚胎未孕。生殖免疫相關(guān)檢查,提示α-胞襯蛋白陽(yáng)性,予口服羥氯喹、阿司匹林、潑尼松、二甲雙胍治療;2019年6月激素替代周期FET,移植2枚凍融D3胚胎妊娠,移植后予低分子肝素、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液治療,孕60 d胚停育行清宮術(shù),未查絨毛染色體。

2020年3月來我院行第2周期IVF助孕。IVF前BMI 21.3 kg/m2;婦科檢查未見明顯異常;婦科超聲提示:子宮內(nèi)膜回聲均勻,雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力正常,雙側(cè)卵巢儲(chǔ)備卵泡7枚;基礎(chǔ)性激素檢查:FSH 9.3 U/L、黃體生成素(LH) 3.35 U/L、雌二醇(E2) 109.1 pmol/L、睪酮(T)1.11 nmol/L、孕酮(P)0.98 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH) 2.39 ng/ml;生殖免疫檢查:ACA IgM(+)IgG(-)、抗β-GP1(-)、ANA(-)、dsDNA(-)、ENA(-)、α-胞襯蛋白(+)、淋巴細(xì)胞(-);糖代謝:OGTT正常;甲狀腺功能正常;25羥維生素D正常;腫瘤標(biāo)志物CA125為8.9 U/ml、CA199為13.67 U/ml。男方精液常規(guī)報(bào)告:前向運(yùn)動(dòng)精子(PR)31.8%、非前向運(yùn)動(dòng)精子(NP)19.7%、不活動(dòng)精子(IM)48.5%,前向運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)65.99×106個(gè),精子DNA完整性正常。診斷患者為:原發(fā)性不孕史、IVF助孕胚停1次、慢性盆腔炎性疾病后遺癥(雙側(cè)輸卵管切除術(shù)后);子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù)后;反復(fù)種植失敗;梅毒病史。

制定早卵泡期長(zhǎng)方案,促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)35 d啟動(dòng),Gn總量4 025 U,重組HCG 6 500 U扳機(jī),37 h后取卵,獲卵8枚;7枚正常受精,形成7枚D3胚胎(4枚Ⅰ級(jí),2枚Ⅱ級(jí),1枚Ⅲ級(jí)),全部行囊胚培養(yǎng)形成6枚囊胚(D5:1枚4AB、2枚4BB;D6:3枚4BB),新鮮周期移植1枚4AB囊胚未孕。第2次來曲唑+HMG誘導(dǎo)排卵方案FET,移植1枚4BB囊胚未孕。2020年8月解凍剩余4枚囊胚,2枚存活,行植入前非整倍體遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT-A),均為整倍體胚胎。2020年11月子宮內(nèi)膜容受性檢查提示容受晚期,同時(shí)宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜免疫組化提示慢性子宮內(nèi)膜炎,予多西環(huán)素抗炎治療14 d后,按照子宮內(nèi)膜容受性提示時(shí)間2次來曲唑+HMG誘導(dǎo)排卵方案FET,移植2枚4BB正常信號(hào)囊胚,移植后低分子肝素治療均未孕。

2021年11月行第3周期IVF助孕。克羅米芬+賀美奇+生長(zhǎng)激素微刺激方案IVF,Gn總量525 U、克羅米芬總量175 mg,獲卵9枚,7枚正常受精,全部囊胚培養(yǎng)形成4枚囊胚(2枚4BB、2枚4BC),因內(nèi)膜因素全胚冷凍。2022年1月自然周期FET,移植1枚4BB囊胚,移植后僅常規(guī)黃體支持;移植后14 d血β-HCG>1 357 U/L,移植后28 d經(jīng)B超監(jiān)測(cè)提示宮內(nèi)早孕,見胎心;2022年9月足月活產(chǎn)一孩,健康,出生體重3 100 g,Apgar評(píng)分10分。

討 論

一、RIF定義

RIF的定義目前尚存在爭(zhēng)議。大部分人根據(jù)移植胚胎的數(shù)目和次數(shù)來定義RIF,較常用的標(biāo)準(zhǔn)有:2005年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)胚胎植入前遺傳診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD)聯(lián)盟[3]提出的“經(jīng)歷3次以上優(yōu)質(zhì)胚胎移植或累積移植胚胎數(shù)量10枚未獲臨床妊娠”;2014年Coughlan等[4]提出的“40歲以下不孕患者經(jīng)歷大于等于3個(gè)取卵周期,新鮮或凍融移植周期累計(jì)至少移植4枚優(yōu)質(zhì)胚胎而未獲臨床妊娠”;2014年P(guān)olanski等[5]提出的“經(jīng)歷大于等于2個(gè)新鮮周期或凍融周期,共移植不少于4枚優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或者2枚囊胚而未獲臨床妊娠”;2015年Santillán等[6]提出的“至少嘗試3次移植周期且每個(gè)周期至少有1枚優(yōu)質(zhì)胚胎而未獲臨床妊娠”等。本文報(bào)道案例中患者2個(gè)取卵周期,前后移植8次,共8枚優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎+4枚囊胚(其中2枚PGT-A整倍體的囊胚),僅一次胚停育,7次未孕,是一例較為典型的RIF病例。

二、反復(fù)種植失敗的原因及處理探討

雖然目前對(duì)RIF還沒有統(tǒng)一的定義,但是對(duì)其可能的病因研究早已成為生殖醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)。RIF病因涉及配子、胚胎質(zhì)量及其發(fā)育潛能,以及母體子宮內(nèi)膜容受性、自身免疫、盆腔環(huán)境及代謝等多重因素。目前文獻(xiàn)報(bào)道的RIF的原因主要包括以下幾個(gè)方面。

(一)配子/胚胎因素

1.卵母細(xì)胞質(zhì)量:影響卵母細(xì)胞質(zhì)量的因素很多,主要包括年齡、子宮內(nèi)膜異位癥、放化療史、卵母細(xì)胞自身發(fā)育缺陷等,甚至促排卵方案及Gn用量也會(huì)影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量。隨著年齡的增長(zhǎng),卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,染色體異常和流產(chǎn)的發(fā)生率也會(huì)隨著孕婦年齡的增加而增加[7]。本案例中患者為32歲的健康女性,暫不考慮年齡及放化療等特殊病史對(duì)于卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響。

生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)是垂體前葉分泌的肽類激素,可提高細(xì)胞的能量代謝和增殖能力,促使卵泡細(xì)胞FSH、LH受體表達(dá),改善卵泡顆粒細(xì)胞的老化狀態(tài)。有研究表明,GH可提高成熟卵母細(xì)胞數(shù)量,改善臨床妊娠率和活產(chǎn)率,降低原發(fā)性卵巢功能減退女性的周期取消率和Gn劑量[8];對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下、卵巢低反應(yīng)的患者,GH能夠改善卵巢的反應(yīng)性,提高活產(chǎn)率[9]。本案例在第3次促排卵周期添加GH,其最終的活產(chǎn)結(jié)局與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告相符合。

促排卵方案中Gn用量對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量是否有影響尚存在爭(zhēng)議。既往有研究向卵母細(xì)胞體外成熟(IVM)培養(yǎng)液中加入不同濃度的FSH,發(fā)現(xiàn)高濃度FSH顯著增加了第一次減數(shù)分裂錯(cuò)誤,導(dǎo)致IVM中非整倍體卵母細(xì)胞增多[10],因此大劑量促排卵治療產(chǎn)生的高FSH以及高雌激素水平可能會(huì)影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。2021年一項(xiàng)涉及FSH在卵母細(xì)胞發(fā)育調(diào)節(jié)中作用的研究表明,活產(chǎn)與單個(gè)卵母細(xì)胞的卵泡內(nèi)FSH水平呈負(fù)相關(guān),而與血清FSH濃度呈強(qiáng)正相關(guān),與以往FSH是卵泡和卵母細(xì)胞促進(jìn)劑的觀念相反,過度的FSH對(duì)卵母細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和質(zhì)量具有負(fù)面影響[11]。但也有研究表明,外源性Gn用量與囊胚非整倍體率及活產(chǎn)率沒有相關(guān)性[12]。微刺激促排卵方案是采用少量促性腺激素藥物促排卵進(jìn)行IVF-ET的一種治療方案。近年來微刺激方案逐漸被人們接受,較多用于高齡、卵巢低反應(yīng)的不孕癥患者。國(guó)際溫和方案輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)(The International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction,ISMAAR)委員會(huì)表示所有臨床情境下均可以采用微刺激方法,因?yàn)樵絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明微刺激與傳統(tǒng)刺激一樣有效,而且更安全、更便宜,然而該方案是否能夠作為一線促排卵方案應(yīng)用在卵巢儲(chǔ)備功能正常的患者,尚無統(tǒng)一意見[13]。

因此,對(duì)于RIF患者促排卵方案的選擇,應(yīng)根據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)性化的選擇,Gn對(duì)于卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響仍有待進(jìn)一步研究。本案例共進(jìn)行了3個(gè)取卵周期,分別采取了短效長(zhǎng)方案、早卵泡期長(zhǎng)方案和克羅米芬微刺激方案IVF,最后患者在微刺激IVF移植后成功獲得活產(chǎn),此次受孕可能與微刺激方案Gn用量較少而胚胎質(zhì)量得以改善有關(guān)。

2.精子質(zhì)量:精子DNA損傷也與胚胎發(fā)育情況有關(guān)。2019年一項(xiàng)探討精子DNA碎片(sperm DNA fragmentation,SDF)與胚胎形成率關(guān)系的研究表明:SDF水平與男性年齡呈正相關(guān),與精子活力呈負(fù)相關(guān);在SDF<30.7%的個(gè)體中,優(yōu)質(zhì)或A級(jí)胚胎形成率中位數(shù)顯著高于SDF≥30.7%的個(gè)體,因此男方SDF水平高會(huì)導(dǎo)致第3天優(yōu)質(zhì)胚胎形成率下降[14]。2019年另有一項(xiàng)系統(tǒng)綜述與薈萃分析研究表明SDF與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。因此精子質(zhì)量對(duì)于胚胎質(zhì)量的影響可能會(huì)導(dǎo)致RIF及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等負(fù)面的輔助生殖結(jié)局。該病例中男方精子DNA完整性無異常,因此暫可排除精子質(zhì)量對(duì)于RIF的影響。

3.胚胎質(zhì)量:早在2003年就有研究表明,反復(fù)IVF失敗的患者胚胎異常率顯著高于對(duì)照組,對(duì)卵裂期胚胎活檢+熒光原位交雜(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢驗(yàn)后進(jìn)行鮮胚移植,可以改善反復(fù)IVF失敗患者的妊娠率[16]。因此在胚胎植入前進(jìn)行胚胎染色體的篩查對(duì)于RIF患者有一定的幫助。目前PGT-A常選擇囊胚期活檢,以最大程度降低對(duì)于胚胎發(fā)育的影響[17],且將胚胎培養(yǎng)到囊胚階段也有助于選擇種植潛力最優(yōu)的胚胎。2019年一項(xiàng)多中心的前瞻性研究表明,RIF患者非整倍體發(fā)生率高達(dá)78.9%,行PGT-A不增加每RIF患者的活產(chǎn)率,但是可以增加RIF患者每移植周期的活產(chǎn)率[18]。本案例中患者在獲得活產(chǎn)前有過1次臨床妊娠,但是孕60 d余胚停育流產(chǎn),當(dāng)時(shí)未行絨毛染色體檢查,不能排除該次移植胚胎是非整倍體胚胎的可能性。此患者后移植2枚整倍體核型正常的囊胚未孕,再次說明該患者反復(fù)移植失敗不單單是胚胎整倍體的因素。

(二)母體因素

1.子宮內(nèi)膜容受性:母體子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力,即允許胚胎在子宮腔內(nèi)進(jìn)行定位、粘附、侵入等過程的能力。子宮內(nèi)膜容受性不佳不僅影響胚胎的著床,還會(huì)影響胚胎的遠(yuǎn)期發(fā)育和胎盤形成,是RIF的常見原因。母體縱隔子宮、宮腔粘連或占位、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的子宮腺肌癥、輸卵管積水等生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常均可能與RIF相關(guān)[19]。糾正異常的生殖解剖結(jié)構(gòu),有助于改善RIF患者的妊娠結(jié)局。宮腔鏡可以直觀評(píng)價(jià)宮腔狀況,判斷有無宮腔結(jié)構(gòu)異常、有無子宮內(nèi)膜炎,同時(shí)對(duì)部分解剖結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行矯正,且可留取子宮內(nèi)膜組織標(biāo)本進(jìn)行病理檢查,改善胚胎移植的妊娠結(jié)局。對(duì)于有IVF-ET失敗史的患者,宮腔鏡檢查可以顯著提高再次移植的成功率。2018年一項(xiàng)針對(duì)RIF患者宮腔鏡檢查的薈萃分析提示宮腔鏡檢查可以改善RIF患者的妊娠結(jié)局[20]。本案例中的患者進(jìn)行了2次宮腔鏡檢查治療術(shù),檢查提示子宮形態(tài)正常,但存在子宮內(nèi)膜息肉以及子宮內(nèi)膜炎,進(jìn)行了子宮內(nèi)膜息肉摘除+抗感染治療,排除了子宮內(nèi)膜解剖結(jié)構(gòu)異常以及子宮內(nèi)膜炎對(duì)于RIF的影響。

子宮內(nèi)膜容受性檢查(endometrial receptivity analysis,ERA)可以個(gè)性化調(diào)整移植時(shí)間,除了通過超聲、子宮內(nèi)膜活檢、子宮內(nèi)膜抽吸液和宮腔鏡檢查評(píng)估確定臨床妊娠與各種子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物(子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜形態(tài)、多普勒指數(shù)、子宮內(nèi)膜波浪狀活動(dòng)及各種分子)之間的聯(lián)系外,隨著顯微鏡、流式細(xì)胞術(shù)和分子技術(shù)的進(jìn)步,ERA檢測(cè)將會(huì)更準(zhǔn)確地判斷子宮內(nèi)膜容受性[21],以幫助RIF患者獲得活產(chǎn)。本案例患者為了避免胚胎移植窗口的偏移進(jìn)行了ERA檢測(cè),并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整移植時(shí)間并移植了2枚正常信號(hào)的胚胎未孕,說明該患者種植窗異常不是移植失敗的直接原因。

RIF患者進(jìn)行凍融胚胎移植(FET)時(shí),常采用的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案包括自然周期、激素替代周期、促排卵周期、降調(diào)節(jié)周期等。2017年一項(xiàng)回顧性分析研究表明,與自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案及傳統(tǒng)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案比較,3.75 mg GnRH-a降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案可提高RIF患者FET周期妊娠率而不增加流產(chǎn)率[22]。然而2018年一項(xiàng)研究表明,FET周期采用此4種子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的臨床效果相當(dāng)[23]。目前FET周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案孰優(yōu)孰劣,仍有待進(jìn)一步研究和確認(rèn)[24]。需明確的是自然周期IVF和促排卵IVF不是相互競(jìng)爭(zhēng)的治療,而是不同目標(biāo)群體和不同適應(yīng)證的補(bǔ)充治療[25]。本案例患者充分嘗試過降調(diào)節(jié)周期、激素替代周期、促排卵周期及自然周期等內(nèi)膜準(zhǔn)備方案,最終通過自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案移植1枚凍融4BB囊胚成功妊娠,但并不能說明其他幾種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)于患者是不利的。

2.母體的高凝狀態(tài)及免疫失調(diào):母體的高凝狀態(tài)及全身或子宮內(nèi)膜局部的免疫失調(diào)也可能是導(dǎo)致RIF的原因,目前較多采用免疫治療。對(duì)高凝狀態(tài)及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和抑制的辦法主要包括應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素、某些免疫制劑(如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、羥氯喹等),免疫療法如宮腔內(nèi)注射自體外周血單個(gè)核細(xì)胞、靜脈注射用人免疫球蛋白、注射粒細(xì)胞集落刺激因子等。這些治療方法被證實(shí)可能對(duì)改善患者妊娠結(jié)局有明顯或潛在益處,但目前尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

早在1997年就有一項(xiàng)研究表明,應(yīng)用阿司匹林可以改善子宮內(nèi)膜厚度和形態(tài),降低子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù),增加子宮內(nèi)膜血流和改善子宮內(nèi)膜容受性[26]。然而2018年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)指南中指出阿司匹林、糖皮質(zhì)激素并未提高妊娠率和活產(chǎn)率,因此不推薦IVF周期中常規(guī)使用阿司匹林、糖皮質(zhì)激素[27]。2013年一項(xiàng)納入3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的系統(tǒng)綜述和薈萃分析研究表明,低分子肝素開始于取卵日或者移植日持續(xù)用至孕20周或分娩,能夠降低RIF患者的流產(chǎn)率,增加活產(chǎn)率[28]。然而,2018年一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究表明,鮮胚移植日開始使用低分子肝素至HCG日,并不能增加RIF患者的鮮胚移植活產(chǎn)率及臨床妊娠率,因此不推薦在RIF患者中常規(guī)使用[29]。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)宮腔灌注是目前常見的免疫治療之一,2020年一項(xiàng)薈萃分析的低等證據(jù)表明G-CSF可改善RIF患者的IVF妊娠率[30]。但是也有研究表明免疫治療在改善IVF助孕女性的活產(chǎn)率和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等方面并無顯著作用,因此免疫治療尚未常規(guī)在臨床實(shí)踐中使用以改善生殖結(jié)局[31]。由此可見,免疫治療對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及RIF的作用機(jī)制、有效性及安全性仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。本案例中患者生殖免疫檢查示胞襯蛋白陽(yáng)性(近年來有研究表明α-胞襯蛋白陽(yáng)性,對(duì)于干燥綜合征的診斷有一定的臨床意義[32]),發(fā)現(xiàn)患者可能存在全身免疫失調(diào)問題時(shí),予口服羥氯喹、阿司匹林、潑尼松治療;2019年6月第4次胚胎移植(激素替代周期FET)中移植了2枚D3胚胎妊娠,移植后予低分子肝素、G-CSF治療,患者仍胚胎停育而失敗。雖然免疫治療后患者第1次FET妊娠未獲得活產(chǎn),但是并不能說明免疫治療對(duì)于案例中的患者無效。

3.盆腔環(huán)境異常:輸卵管積水是造成RIF的常見原因之一。輸卵管積水可能對(duì)精子活力和胚胎有直接的毒性作用,輸卵管內(nèi)液體的增加也可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性異常。輸卵管積水還可影響HOXA10基因的表達(dá),該基因在指導(dǎo)胚胎發(fā)育和植入中起著至關(guān)重要的作用,輸卵管積水患者行輸卵管切除術(shù)后,其子宮內(nèi)膜恢復(fù)表達(dá)HOXA10[33]。輸卵管積水患者行輸卵管切除術(shù)可以提高胚胎種植率,改善RIF患者的IVF結(jié)局。子宮內(nèi)膜異位癥患者的慢性子宮內(nèi)膜炎癥一定程度上可破壞子宮內(nèi)膜容受性,從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎著床的接受程度較低[34],因此子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生RIF的概率也會(huì)升高。本案例中患者IVF助孕前檢查提示輸卵管積水并進(jìn)行了腹腔鏡下雙側(cè)輸卵管切除術(shù),術(shù)中未見到子宮內(nèi)膜異位病灶,CA125數(shù)值正常,因此術(shù)后一定程度上可以排除輸卵管積水以及子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)于后續(xù)RIF的影響。

4.代謝異常:2016年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與IVF-ET助孕成功的女性相比,RIF患者的脂質(zhì)代謝、精氨酸代謝和能量代謝等有關(guān)代謝物質(zhì)均發(fā)生顯著性變化[35]。因此可見,代謝相關(guān)的內(nèi)分泌疾病可能會(huì)對(duì)胚胎質(zhì)量有一定的影響,從而影響胚胎著床,而參與這些代謝通路中的相關(guān)分子對(duì)RIF具體影響的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。母體患有糖尿病、甲狀腺功能異常等疾病,或過度肥胖、代謝紊亂都可能導(dǎo)致RIF。本案例中患者BMI在正常范圍內(nèi),糖耐量試驗(yàn)、甲狀腺功能以及25羥維生素D等內(nèi)分泌相關(guān)的檢查均在正常范圍內(nèi),因此暫可排除其由于母體代謝異常導(dǎo)致RIF。

三、總結(jié)

本案例中對(duì)患者的RIF進(jìn)行了多方面的分析與討論,并對(duì)已發(fā)現(xiàn)可能造成RIF的原因進(jìn)行糾正后仍未達(dá)成活產(chǎn)結(jié)局,最終通過微刺激方案與自然周期FET獲得活產(chǎn),推測(cè)微刺激方案減少Gn用量提高胚胎質(zhì)量可能是原因之一,但是尚缺乏證據(jù)支持。此外,患者前期所做的針對(duì)RIF的治療,可能也是最終獲得成功妊娠的鋪路石。該病例提示我們,雖然目前缺乏更多的病例支持,對(duì)于不明原因RIF,或針對(duì)RIF糾正相關(guān)因素后仍不能成功的案例可嘗試微刺激方案。至于微刺激方案IVF在RIF人群可能的作用及機(jī)制期待更多的病例數(shù)據(jù)支持,且目前仍需進(jìn)一步從基礎(chǔ)和臨床兩方面對(duì)RIF的機(jī)制和處理措施做更深入的研究。