基于數(shù)據(jù)挖掘的倪青教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)用藥規(guī)律

龐 晴 李艷杰 魏 暢 趙黎明 倪 青

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京,100053; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100105)

甲狀腺結(jié)節(jié)(Thyroid Nodules,TN)是正常甲狀腺組織中出現(xiàn)的局限性腫塊,分無功能性和功能性,不伴有或伴有甲狀腺激素增多[1]。TN是最常見的甲狀腺疾病之一,患者多為20～40歲青年女性,常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn),并無特異性首發(fā)癥狀[2]。甲狀腺超聲是檢出TN的有效方式,且隨著甲狀腺超聲的推廣普及,TN的檢出率逐漸升高,而碘過量與碘缺乏狀態(tài)均對(duì)TN造成影響,環(huán)境及遺傳也是影響TN的重要因素[3-7]。TN常分為良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié),良性結(jié)節(jié)中最常見的為單純性甲狀腺腫伴結(jié)節(jié),除此之外，還有甲狀腺炎伴結(jié)節(jié)、甲狀腺腺瘤以及甲狀腺囊腫；而惡性結(jié)節(jié)包括甲狀腺癌和甲狀腺淋巴瘤。不同性質(zhì)的TN治療方式截然不同，惡性結(jié)節(jié)一般以手術(shù)為主，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以免貽誤治療；對(duì)于良性結(jié)節(jié)，西醫(yī)治療時(shí)一般予以內(nèi)科保守治療，若伴隨甲狀腺激素水平的異常，常予以左甲狀腺素鈉片或甲巰咪唑調(diào)控甲狀腺激素的水平；若患者甲狀腺激素水平正常，則囑咐患者定期復(fù)查，不做特殊處理。但患者往往伴隨不適癥狀，如咽部異物感、頸部憋脹感、聲音嘶啞、煩躁、失眠等。

倪青教授是首都中青年名醫(yī)，從事內(nèi)分泌疾病研究30年，在治療TN方面經(jīng)驗(yàn)豐富、療效顯著。本研究通過對(duì)倪青教授治療TN的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探討倪青教授臨床治療TN的遣方用藥規(guī)律，為傳承倪青教授的臨床診療經(jīng)驗(yàn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 收集并整理2019年9月1日至2020年12月31日在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科倪青教授門診處就診的患者資料。

1.2 數(shù)據(jù)提取 將所收集整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取,提取內(nèi)容包括一般信息資料(姓名、性別、年齡等)、臨床診療信息(西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、處方藥物名稱及用量等)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)明確診斷為TN;2)病歷中有完整的處方記錄;3)復(fù)診病歷中處方藥味加減超過一味者;4)患者年齡≥18歲;5)性別不限。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)中藥給藥途徑為外用或代茶飲;2)患者患有認(rèn)知障礙等精神類疾病或合并其他重大疾病;3)病歷記錄不完整。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將收集病歷的基本信息資料、臨床診療信息錄入Microsoft Excel 2019版軟件中建立數(shù)據(jù)庫,2人背對(duì)背錄入互查,保證信息的準(zhǔn)確性。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 處方中出現(xiàn)的中藥主要參照《中華人民共和國藥典》及《中藥學(xué)》規(guī)范藥物名稱[8-9]。將中藥合寫進(jìn)行拆分,如“生熟地”,拆分為“生地黃”“熟地黃”;中藥縮寫名稱統(tǒng)一改為中藥名稱,如“枸杞”改為“枸杞子”;中藥別名或俗稱統(tǒng)一為中藥正名,如“元胡”改為“延胡索”,“山萸肉”改為“山茱萸”。中藥性味歸經(jīng)功效描述主要來源于《中華人民共和國藥典》《中藥學(xué)》及《中華本草》[10]。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Excel統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)用藥頻次、藥物四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行描述性分析,采用IBM SPSS Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入處方的藥物制作樹狀圖和聚類分析,采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件制作網(wǎng)絡(luò)圖和Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 頻次分析 按照納排標(biāo)準(zhǔn)共篩選出倪青教授治療TN的處方共計(jì)200首,共有193味中藥,使用頻次最高的中藥有茯苓、蒼術(shù)、甘草、大棗、厚樸、半夏等。見表1。

表1 倪青教授治療TN的200首處方高頻藥物(前16味)

2.2 藥物性味分析 結(jié)果顯示,藥性以溫、寒、平為多,其次為微寒、微溫、涼、熱、大熱、大寒,藥味以苦、甘、辛為多,其次為酸、咸、微苦、澀、淡、微辛、微甘。見圖1～2。

圖1 倪青教授治療TN的193味中藥藥性雷達(dá)圖

圖2 倪青教授治療TN的193味中藥藥味雷達(dá)圖

2.3 藥物歸經(jīng)分析 結(jié)果顯示,藥物以歸肝經(jīng)為主,依次為肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、膽經(jīng)、小腸經(jīng)、三焦經(jīng)、心包經(jīng)。見圖3。

圖3 倪青教授治療TN的193味中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)分析 蒼術(shù)與厚樸、茯苓與蒼術(shù)、甘草與大棗、厚樸與半夏、茯苓與厚樸等具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)度。見圖4。

圖4 倪青教授治療TN的193味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序,前3位分別是蒼術(shù)-厚樸,蒼術(shù)-半夏、厚樸,茯苓-半夏、厚樸。見表2。

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6 高頻藥物聚類分析 組間連接的聚類分析共得到4類。類1:貓爪草、浙貝母、山慈菇、連翹;類2:生姜、陳皮;類3:半夏、厚樸、紫蘇葉、大棗;類4:茯苓、澤瀉。見圖5。

圖5 高頻藥物聚類分析

3 討論

TN屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”“癭瘤”等范疇,其發(fā)病多因情志不調(diào),肝氣郁結(jié),氣機(jī)失調(diào),津液失布,聚而為痰,痰氣交阻壅結(jié)于頸前所致[11]。倪青教授認(rèn)為TN的核心病機(jī)為肝氣郁滯,肝郁不解,橫逆犯脾,脾失健運(yùn),津液輸布失常,水液結(jié)聚為痰為飲,日久則血行不暢,氣血津液運(yùn)行失常,引起氣滯、痰凝、血瘀膠結(jié)[12]。在疾病的初期,多以實(shí)證為主,可表現(xiàn)為肝氣郁結(jié)證或氣郁痰阻證等,隨著疾病的進(jìn)展,病性由實(shí)轉(zhuǎn)虛,可表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜,多表現(xiàn)為陰虛內(nèi)熱證或氣陰兩虛證。在治療時(shí),仍以疏肝理氣、化痰散結(jié)為基礎(chǔ),兼以活血化瘀、滋陰清熱、補(bǔ)虛等。

3.1 用藥特色 本研究共收集處方200首，共包含藥味193味。通過研究發(fā)現(xiàn)，倪青教授治療TN的常用藥物有茯苓、蒼術(shù)、甘草、大棗、厚樸、半夏、連翹、蒲公英等，用藥性味合參，兼顧歸經(jīng)，寒溫統(tǒng)一，以平為期。藥性以溫、寒、平為多，藥味以苦、甘、辛為多，歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，其次為肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)等。

辛苦合用能通能散,對(duì)于TN等結(jié)聚性質(zhì)的疾病尤為適用。《素問·陰陽應(yīng)象大論》:“味厚則泄,薄則通。氣薄則發(fā)泄,厚則發(fā)熱……氣味,辛甘發(fā)散為陽,酸苦涌泄為陰。”辛味藥其性屬陽,可行氣散結(jié);苦味藥為陰,能夠?yàn)a熱、燥濕化痰;甘味藥其性屬陽,可補(bǔ)可緩。辛苦共用能夠行氣散結(jié)、燥濕降逆,使郁氣得疏,痰涎得化,邪有去處;甘苦配伍,可升發(fā)陽氣,使肝脾調(diào)達(dá),理氣健脾以達(dá)疏肝理氣。

TN的發(fā)病部位為少陽經(jīng)脈循行路線,且甲狀腺在生理上為肝所主,因此在用藥上以歸肝經(jīng)為主,但《素問·玉機(jī)真臟論篇》謂:“五臟受氣于其所生,傳之于其所勝,氣舍于其所生,死于其所不勝?！备斡胁?其所不勝為肺,所勝為脾。因此,除治肝之外,還要考慮肺與脾,如補(bǔ)肺以制肝、健脾反制肝,以達(dá)到整體調(diào)控的目的[13]。

3.2 藥物配伍 通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可得知蒼術(shù)、半夏、厚樸、茯苓、甘草、大棗等均為主要藥物,屬于高頻用藥前6味。蒼術(shù)與厚樸、茯苓與蒼術(shù)、甘草與大棗、厚樸與半夏、茯苓與厚樸、大棗與生姜、山慈菇與貓爪草、連翹與浙貝母等具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)度。半夏-厚樸是倪青教授治療TN常用藥對(duì)之一,半夏辛溫入肺胃,化痰散結(jié),降逆和胃;厚樸苦辛性溫,下氣除滿,助半夏散結(jié)降逆。山慈菇-貓爪草同用可散結(jié)消腫,山慈菇味甘、微辛,性涼,辛能發(fā)散,善消腫散結(jié),涼能清熱解毒?！兜崮媳静荨分赋錾酱裙娇伞跋幏种?止咳嗽,治喉痹,止咽喉痛”,由此可見山慈菇為消痰之藥,善消皮里膜外之堅(jiān)積。貓爪草具有化痰散結(jié)、解毒消腫之功效。藥理研究表明貓爪草具有抗腫瘤、抗結(jié)核、調(diào)節(jié)免疫功能、減少氧化損傷、保護(hù)肝臟等作用,起到軟堅(jiān)散結(jié)之功效,可治療結(jié)節(jié)類、腫瘤類疾病[14-18]。連翹-浙貝母組成常用藥對(duì)之一,連翹可清熱解毒、消腫散結(jié),李杲謂連翹“散諸經(jīng)血結(jié)氣聚,消腫”?，F(xiàn)代藥理研究表明連翹主要具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、保肝、抗腫瘤等活性[19-22]。浙貝母清熱化痰、散結(jié)解毒,《本草正》曰:“最降痰氣,善開郁結(jié),止疼痛,消脹滿,清肝火,明耳目,除時(shí)氣煩熱……較之川貝母,清降之功,不啻數(shù)倍。”

高頻藥物聚類分析可以得到4個(gè)聚類組,是倪青教授治療TN常用藥對(duì)或藥組。類1組藥物以化痰散結(jié)、消腫止痛為主,主要以縮小TN、改善甲狀腺腫為目標(biāo),是針對(duì)TN的體征來治療的靶向藥物。類2組陳皮歸肺、脾經(jīng),功以理氣健脾、燥濕化痰;生姜?dú)w肺、脾、胃經(jīng),可辛溫散結(jié)、和胃止嘔。痰氣交阻,結(jié)于胸中,阻塞中焦,患者常表現(xiàn)為胸膈滿悶、惡心欲吐,陳皮、生姜同用可理氣化痰、和胃止嘔。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示陳皮可調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子水平,影響異常新生血管的形成,減少甲狀腺組織的損傷,抑制結(jié)節(jié)的產(chǎn)生[23]。類3組以半夏厚樸湯為基礎(chǔ),是倪青教授治療TN的常用方之一,TN患者在癥狀上多表現(xiàn)為咽部異物感、咽干咽癢等,多為情志不遂,肝氣郁結(jié),肺胃失于宣降,津液不布,聚而為痰,痰氣相搏,結(jié)于頸前、咽喉,證型以氣郁痰阻證常見,遂予以半夏厚樸湯行氣散結(jié)、化痰降逆。類4組為茯苓-澤瀉藥對(duì),在藥性上以甘淡為主,主要針對(duì)TN合并甲狀腺功能減退癥的患者,取其健脾利水滲濕之功。

綜上所述,本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對(duì)倪青教授治療TN的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié),發(fā)現(xiàn)茯苓、蒼術(shù)、甘草、大棗、厚樸、半夏、連翹、蒲公英、紫蘇葉、山慈菇等藥是治療TN的常用藥。藥性以溫、寒、平為多,藥味以苦、甘、辛為多,歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為主。常用藥對(duì)包括蒼術(shù)-厚樸、茯苓-蒼術(shù)、甘草-大棗、厚樸-半夏、茯苓-厚樸、大棗-生姜、山慈菇-貓爪草、連翹-浙貝母,常用的基礎(chǔ)方劑為半夏厚樸湯,這與倪青教授治療TN的臨證經(jīng)驗(yàn)相符,對(duì)臨床用藥有一定的指導(dǎo)價(jià)值。但數(shù)據(jù)挖掘并不能全面展示倪青教授治療TN的臨證經(jīng)驗(yàn),一方面由于采用數(shù)據(jù)挖掘的方法,我們依據(jù)藥物使用頻率的高低進(jìn)行組合分析,忽略低頻藥物的加減變化,無法全面展示辨證論治下個(gè)體化精準(zhǔn)治療;另一方面,本研究并未對(duì)藥物劑量進(jìn)行總結(jié)分析,對(duì)處方中的量效關(guān)系未進(jìn)行深入挖掘。希望可通過進(jìn)一步的研究,如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、臨床觀察、代謝組學(xué)等基礎(chǔ)與臨床研究,揭示中藥復(fù)方治療TN的科學(xué)內(nèi)涵,推動(dòng)中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化發(fā)展道路。

利益沖突聲明:無。