鄶國虎,蔣 偉

（1. 武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 武漢 430064；2. 新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆 烏魯木齊 830017；3. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 武漢 430030）

腦出血多與慢性高血壓有關，臨床較為常見，其致殘率及致死率均較高，約40%的患者在出血后1 年內(nèi)死亡[1]。腦出血一旦發(fā)生會引起一系列繼發(fā)性腦損傷（包括炎癥反應、血腦屏障破壞、腦水腫、細胞毒性反應、氧化應激等[2]），進一步加重患者病情，甚至死亡。近年來，與繼發(fā)性腦損傷相關的生物標志物逐漸引起重視，包括S100 鈣結(jié)合蛋白B(S100 calcium binding protein B，S100B)[2]、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、同型半胱氨酸、泛素C末端水解酶L1、Tau 蛋白和神經(jīng)絲蛋白等[3-4]。血清S100B 和NSE 可在一定程度上反映腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的損傷程度，二者聯(lián)合檢測能全面、準確地反映腦損傷程度[5]。但其聯(lián)合檢測用于高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）中的診治效果目前尚不清楚。因此，本研究將血清S100B 聯(lián)合NSE檢測應用于HICH患者，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021 年1 月至2022 年5 月武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院收治的HICH患者50例作為觀察組。納入標準：符合HICH 診斷標準[6]；經(jīng)CT 或MRI 證實為腦出血；出血部位為幕上。排除標準：繼發(fā)于動脈瘤破裂或血管畸形；妊娠；腫瘤；凝血障礙；有中風史；嚴重肝、腎功能衰竭。根據(jù)格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)[7]將患者分為輕度組（GCS 評分13～15 分，15 例）、中度組（GCS 評分9～12 分，19 例）和重度組（GCS評分3～8分，16例）。另選取同期來院體檢的15例健康者作為對照組。對照組、輕度組、中度組、重度組患者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（IEC2020-012-001），患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

對于GCS 評分＜12 分合并梗阻性腦積水患者立即行腦室外引流術(shù)；對于血腫＞30 mL、中線移位超過5 mm的患者行顱內(nèi)血腫清除術(shù)治療。其他治療包括床頭抬高30°、必要時氣管切開、呼吸機支持、營養(yǎng)支持、并發(fā)癥防治等。抽取各組患者入院時及入院后24 h、48 h、72 h 靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定S100B 和NSE 水平[1]，同法測定對照組入院體檢時S100B 和NSE水平。

1.3 觀察指標

隨訪3 個月,根據(jù)患者格拉斯哥預后（Glasgow outcome scale，GOS）評分評估預后，同時按照GOS 評分將患者分為預后良好組27 例（GOS 評分4～5 分）和預后不良組23 例（GOS 評分1～3 分）。GOS 評分[4]1 分為死亡，2 分為植物生存狀態(tài)，3 分為重度殘疾，4 分為輕度殘疾，5 分為正常。同時評估血清S100B 和NSE 水平與疾病嚴重程度及GOS評分的關系。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用Spearman進行相關性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有極顯著性統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組S100B水平比較

各時間段輕度組、中度組、重度組S100B水平與對照組比較，差異有極顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；各時間段中度組、重度組S100B水平與輕度組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；入院時、入院24 h 及入院48 h，中度組S100B 水平與重度組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者血清S100B水平比較（，μg/L）

表1 患者血清S100B水平比較（，μg/L）

*：與對照組比較，P＜0.01；#：與輕度組比較，P＜0.05；△：與中度組比較，P＜0.05

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2.2 各組NSE水平比較

各時間段輕度組、中度組、重度組NSE 水平與對照組比較，差異有極顯著性統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；入院48 h 及72 h 重度組NSE 水平與輕度組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者血清NSE水平比較（，μg/L）

表2 患者血清NSE水平比較（，μg/L）

*：與對照組比較，P＜0.01；#：與輕度組比較，P＜0.05

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2.3 血清S100B、NSE與預后的關系

Spearman相關性分析顯示，S100B、NSE 水平與HICH 患者入院時GCS 評分呈負相關（r=-0.876、-0.721，P＜0.01），且與隨訪3 個月時GOS 評分呈負相關（r=-0.421、-0.309，P＜0.05）。預后良好組和預后不良組S100B、NSE 水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 預后良好組和預后不良組血清S100B、NSE 水平比較（，μg/L）

表3 預后良好組和預后不良組血清S100B、NSE 水平比較（，μg/L）

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3 討論

HICH 為臨床常見病及多發(fā)病，當出血量大或出血位置位于腦深部，患者可能很快陷入昏迷，甚至死亡。因此，對于HICH 患者的每一個救治環(huán)節(jié)都要做好銜接，包括急救室的處理、手術(shù)室的處理、術(shù)后處理等，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)紕漏，都可能導致患者死亡。約40%的患者在出血后1 年內(nèi)死亡，且大多幸存者都有嚴重的后遺癥，嚴重影響其正常生活，給患者及家庭帶來沉重的心理及生活負擔[1]。雖然診斷和神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)有所進步，手術(shù)方式也在逐漸改進，但對于該類患者的最佳治療仍不確定。因此，尋找能夠指導神經(jīng)重癥患者管理和預測預后的血清生物標志物越來越引起重視[8-9]，而目前普遍認為最有研究前景的生物標志物是S100B和NSE[10]。

S100B 是一種主要在星形膠質(zhì)細胞和其他類型的膠質(zhì)細胞中合成的鈣結(jié)合蛋白，也存在于脂肪細胞、軟骨細胞和黑素細胞中。腦組織損傷后，由于炎癥反應會導致S100B合成及分泌增加，加上血腦屏障破壞，會導致外周血S100B 含量增加[10-11]。有研究顯示，S100B水平與血腫體積、早期神經(jīng)功能惡化及HICH病死率呈正相關，與GCS 評分呈負相關，且可通過入院24 h S100B水平預測HICH患者出院時的神經(jīng)功能，血清S100B 水平越高，患者病情越重，血腫體積越大，預后越差[12-13]。本研究結(jié)果顯示，各時間段輕度組、中度組、重度組S100B水平與對照組比較差異顯著；各時間段中度組、重度組S100B水平與輕度組比較，差異有統(tǒng)計學意義；入院時、入院24 h 及入院48 h，中度組S100B 水平與重度組比較，差異有統(tǒng)計學意義，證實患者病情越重，S100B 水平越高；同時，S100B 水平與隨訪3 個月時GOS 評分呈負相關，與相關研究結(jié)論基本一致[14-15]。一項關于腦出血患者的前瞻性觀察性隊列研究分別于入院時、入院24 h、入院48 h和入院72 h采集腦出血患者血樣并在出血后6 個月評估患者結(jié)局，結(jié)果顯示，入院時、入院24 h 和入院48 h，死亡患者(病死率為36%)的S100B 水平高于幸存者；同樣，在入院24 h、入院48 h和入院72 h樣本中，預后不良組患者的S100B 水平高于預后良好組；ROC曲線分析表明，入院時、入院24 h 和入院48 h 的S100B 水平可評估患者的生存狀態(tài)[1]。另有研究顯示，腦出血患者出院時GCS評分、術(shù)前S100B 水平、術(shù)后S100B 水平與患者不良預后相關；出院時GCS評分、術(shù)后血清S100B水平是影響HICH 患者預后的獨立因素[16]。以上研究均提示S100B 在評估患者疾病嚴重程度及預后方面有著積極作用。

NSE是特異性存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中的糖酵解途徑中的二聚體同工酶，含量較高且不易受外界環(huán)境影響，理化性質(zhì)相對穩(wěn)定。由于神經(jīng)元的代謝發(fā)生變化，血腦屏障基膜中的黏蛋白和纖黏蛋白被激活的磷酸烯醇式丙酮酸所降解，使神經(jīng)元細胞膜結(jié)構(gòu)與功能受損，NSE 從胞質(zhì)釋放到細胞間隙和腦脊液中，通過破壞的血腦屏障，引起血液中NSE 水平升高[11]。宋永福等[17]研究表明，在HICH 患者中，與預后不良組比較，預后良好組入院后第1 天血清NSE 水平顯著降低，且與顱內(nèi)血腫量呈正相關。付永娟[15]的研究表明，患者病情越重，NSE 水平越高；NSE 水平與病情嚴重程度呈正相關；預后不良患者入院第3 天NSE水平高于預后良好患者。張燕君等[18]研究表明，預后不良組患者術(shù)后3 d 和7 d 的血清NSE 水平明顯高于預后良好組；術(shù)后3 d 血清NSE 水平與GOS 評分呈明顯負相關，術(shù)后7 d 血清NSE 與HICH 患者預后密切相關。而本研究結(jié)果顯示，對照組NSE 與入院48 h、72 h時重度組和輕度組之間有差異，其不如S100B 靈敏度高，分析可能原因為：①所選擇樣本量較小。②S100B是一種主要在白質(zhì)膠質(zhì)細胞合成的蛋白質(zhì)，當腦實質(zhì)血流突然中斷時，在1 h 內(nèi)就會導致神經(jīng)膠質(zhì)細胞和軸突破壞[19]，所以S100B 被認為是白質(zhì)膠質(zhì)細胞損傷的直接生物標志物，而腦出血發(fā)生時，白質(zhì)膠質(zhì)細胞是受影響最嚴重的區(qū)域[20-22]。外周血中S100B 蛋白的存在有利于血腦屏障的開放[23]。③NSE 主要在神經(jīng)元中合成，因此其水平升高主要反映灰質(zhì)損傷，而腦灰質(zhì)是腦出血中損傷相對較小的腦實質(zhì)區(qū)域[24-25]。

綜上所述，對于HICH 患者，可以通過S100B 和NSE 水平來評估患者病情嚴重程度及判定患者預后，可為患者臨床治療提供參考。S100B 比NSE 更具有臨床價值，兩者聯(lián)合用于指導臨床治療效果更好。但本研究樣本量較小，遠期效果還需要進一步證實。