凌福生 連志剛 游恩龍 林 峰

(三明市第一醫(yī)院普通外科,福建省三明市 365000)

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,具有較高的發(fā)病率和致死率,肝細胞癌是肝癌的常見類型,占肝癌70%以上[1]。臨床上主要采用射頻消融、肝細胞移植、手術(shù)切除等方法治療肝細胞癌,其中手術(shù)切除被公認為是治療肝細胞癌最有效的技術(shù)手段[2]。開腹肝切除術(shù)(open hepatectomy,OH)具有療效好、費用低等優(yōu)勢,但存在術(shù)中出血量大、創(chuàng)傷面大等缺點[3]。解剖性肝切除治療的原理是系統(tǒng)切除肝細胞癌的脈管區(qū),阻止癌細胞的微轉(zhuǎn)移,具有出血少、療效好等優(yōu)點[4]。借助腹腔鏡進行手術(shù)不僅可以減輕術(shù)中創(chuàng)傷,還可以改善患者預(yù)后,已在臨床上得到廣泛應(yīng)用[5]。腹腔鏡下肝靜脈導(dǎo)向解剖性肝切除術(shù)(hepatic vein-oriented anatomic hepatectomy,HVOAH)治療肝細胞癌已被證實安全可行[6],但對于左外葉肝細胞癌患者,采用OH和腹腔鏡下HVOAH進行治療的對比研究報告較少見。因受到多種因素的影響,采用完全隨機化設(shè)計對患者進行分組在臨床上具有一定難度,而采用傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)方法可有效降低研究結(jié)果的偏倚,提高研究結(jié)論的準(zhǔn)確性[7]。因此,本研究回顧性分析260例左外葉肝細胞癌患者的臨床資料,采用PSM方法比較OH與腹腔鏡下HVOAH治療左外葉肝細胞癌患者的療效,以期為該類患者治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2021年6月我院收治的260例左外葉肝細胞癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理檢查證實為肝細胞癌;(2)發(fā)病部位在左肝外葉,無轉(zhuǎn)移灶或衛(wèi)星灶;(3)Child-Pugh肝功能分級為A級或B級;(4)無上腹部手術(shù)史;(5)一般情況及耐受性良好,無腹腔鏡肝切除術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在嚴(yán)重心腦血管、肺功能障礙;(2)合并其他嚴(yán)重疾病;(3)腫瘤侵犯鄰近組織或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(4)臨床資料不完整。根據(jù)手術(shù)方式將患者分為OH組154例和HVOAH組106例。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法:(1)HVOAH組。術(shù)前行常規(guī)影像學(xué)檢查,并結(jié)合三維成像技術(shù)確定肝靜脈走向。采用氣管插管全身麻醉,以咪達唑侖0.05 mg/kg+丙泊酚2 mg/kg+瑞芬太尼0.5 μg/kg進行麻醉誘導(dǎo),麻醉誘導(dǎo)成功后給予舒芬太尼1 μg/kg+順式阿曲庫銨0.9 mg/kg,隨后進行機械通氣,以丙泊酚4～10 mg/(kg·h)+瑞芬太尼0.3 ng/(kg·h)進行麻醉維持,以順式阿曲庫銨50～80 μg/(kg·h)進行肌松維持。以頭高腳低仰臥位為手術(shù)體位,建立10～14 mmHg CO2氣腹,采用5孔法進行手術(shù),其中操作孔圍繞左肝葉呈扇形分布,鏡孔位于扇形邊緣的中點。采用超聲定位肝靜脈路徑,利用超聲刀離斷肝實質(zhì)。術(shù)中所遇管道用生物夾或鈦夾夾閉后,配合使用Hem-o-lok夾和直線切割閉合器進行離斷。采用雙極電凝止血肝創(chuàng)面并留置引流管。(2)OH組。麻醉方法與HVOAH組相同,以仰臥位為手術(shù)體位,做上腹部反L形切口,進腹探查后,沿預(yù)切線切除左肝外葉。

1.2.2 觀察指標(biāo):(1)收集患者一般臨床資料,包括性別、年齡、乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、肝硬化情況、Child-Pugh肝功能分級、腫瘤直徑及數(shù)量、血清甲胎蛋白水平、血清白蛋白水平、血清總膽紅素水平、TNM分期。(2)圍術(shù)期情況,包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間、術(shù)中輸血情況、術(shù)后首次進食時間。(3)術(shù)前及術(shù)后7 d的實驗室指標(biāo),包括血清降鈣素原、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)、ALT、AST、總膽紅素水平,外周血CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞水平及CD4+/CD8+值。(4)術(shù)后并發(fā)癥,包括胸腔積液、膽瘺、腹水、肺部并發(fā)癥、感染性并發(fā)癥、創(chuàng)面出血。(5)預(yù)后。術(shù)后隨訪3年,術(shù)后1個月及此后每3個月定期復(fù)查上腹部增強CT、血清甲胎蛋白水平及肝功能指標(biāo),以評估患者是否復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn):排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及消化道腫瘤后,血清甲胎蛋白水平>400 ng/mL,或CT檢查可見明顯肝癌病灶影像學(xué)特征,即可判定復(fù)發(fā)。無進展生存期:從患者接受治療開始,至疾病進展或任何原因引起死亡的時間?？偵嫫?從患者接受治療開始至任何原因引起死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用PSM法按1 ∶1進行模型匹配,并設(shè)定匹配容差為0.1以保證匹配結(jié)果的優(yōu)良性。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估匹配后兩組患者的平衡性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并進行生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 匹配前后兩組患者一般臨床資料的比較 匹配前,兩組患者的肝硬化比例、腫瘤直徑、TNM分期,以及血清白蛋白、總膽紅素水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。按照1 ∶1進行匹配后,匹配容差均達到0.1,兩組患者一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。匹配后HVOAH組傾向值評分的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.585,見圖1。這提示匹配后的OH組與HVOAH組患者協(xié)變量指標(biāo)基本平衡,具有可比性,匹配后結(jié)果向隨機試驗靠攏。

圖1 匹配后ROC曲線圖

表1 匹配前后兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者圍術(shù)期情況的比較 HVOAH組患者的手術(shù)時間長于OH組患者,但術(shù)中出血量少于OH組,住院時間和術(shù)后首次進食時間均短于OH組(均P<0.05),而兩組術(shù)中輸血的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期情況的比較

2.3 手術(shù)前后兩組患者炎癥因子及免疫指標(biāo)的比較 術(shù)前,兩組患者的血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD8+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);術(shù)后,兩組患者血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值均較術(shù)前升高,外周血CD8+T淋巴細胞水平較術(shù)前降低(均P<0.05),但HVOAH組患者術(shù)后的血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD8+T淋巴細胞水平低于OH組,外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值高于OH組(均P<0.05)。見表3。

表3 手術(shù)前后兩組患者炎癥因子及免疫指標(biāo)的比較(x±s)

2.4 手術(shù)前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較 術(shù)前,兩組患者ALT、AST、總膽紅素水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);術(shù)后,兩組患者ALT、AST、總膽紅素水平均高于術(shù)前,但HVOAH組患者ALT、AST、總膽紅素水平均低于OH組(均P<0.05)。見表4。

表4 手術(shù)前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較(x±s)

2.5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較 HVOAH組患者膽瘺、腹水發(fā)生率,以及并發(fā)癥總發(fā)生率均低于OH組(均P<0.05),兩組患者胸腔積液、肺部并發(fā)癥、感染性并發(fā)癥、創(chuàng)面出血的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

2.6 兩組患者術(shù)后生存情況的比較 本研究所有患者均獲得術(shù)后隨訪,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。HVOAH組患者與OH組患者1年總生存率(92.68%vs.89.02%,χ2=0.660,P=0.416)、1年無進展生存率(76.83%vs.74.39%,χ2=0.132,P=0.716)、3年總生存率(71.95%vs.67.07%,χ2=0.460,P=0.497)及3年無進展生存率(51.22%vs.42.68%,χ2=1.200,P=0.273)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見圖2。

圖2 兩組左外葉肝細胞癌患者1年、3年累積生存曲線及無進展生存曲線圖

3 討 論

肝細胞癌是一種起源于肝臟上皮細胞的高異質(zhì)性惡性腫瘤,其特點是發(fā)病率高、死亡率高且預(yù)后較差[8]。手術(shù)切除是目前治療肝細胞癌的有效手段。OH是早期治療肝細胞癌的常用手段,可有效延長患者生存期,且手術(shù)操作簡單、影響因素較少,但術(shù)中出血量較大、創(chuàng)面損傷較重[9]。已有研究表明,腹腔鏡下肝切除術(shù)具有失血量少、創(chuàng)傷小、預(yù)后較好等優(yōu)勢[10]。采用PSM法對研究對象進行匹配可以有效降低混雜因素對研究結(jié)果的影響,獲得近似隨機對照試驗的結(jié)果,增加結(jié)果的可靠性[11]。因此,本研究采用PSM法對比OH及HVOAH兩種手術(shù)方式治療左外葉肝細胞癌患者的療效,為臨床制訂肝細胞癌治療方案提供參考。

術(shù)中各項指標(biāo)是評估手術(shù)安全性的最直觀指標(biāo),其中術(shù)中出血量及輸血情況是反映手術(shù)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。研究證實,腹腔鏡下肝腫瘤切除手術(shù)具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快且近期預(yù)后較好的優(yōu)勢[12]。本研究結(jié)果顯示,與OH組相比,HVOAH組手術(shù)時間更長,但術(shù)中出血量更少,住院時間及術(shù)后首次進食時間更短(均P<0.05),而兩組患者術(shù)中輸血患者的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示采用HVOAH治療左外葉肝細胞癌患者術(shù)后恢復(fù)更快,手術(shù)安全性更高。分析其原因:(1)HVOAH需要使用腹腔鏡等手術(shù)器械而導(dǎo)致手術(shù)時間延長;(2)腹腔鏡手術(shù)的氣腹壓可以減少肝靜脈的出血量,且術(shù)中創(chuàng)傷較小,腹壁肌肉層被破壞程度較輕,加上腹腔鏡的光學(xué)放大作用也有利于術(shù)中發(fā)現(xiàn)細微出血點,并及時處理,從而減少術(shù)中出血量。

當(dāng)機體受到創(chuàng)傷時,體內(nèi)血清降鈣素原、IL-6等炎癥因子水平因應(yīng)激反應(yīng)極速上升。研究表明,免疫細胞在肝細胞癌患者抗腫瘤過程中發(fā)揮重要作用,是患者預(yù)后的重要影響因素[13]。CD4+T淋巴細胞在機體中的主要作用是識別機體是否存在外來物質(zhì),及時啟動免疫系統(tǒng),減輕病毒對機體的損害[14];CD8+T淋巴細胞可反映機體的免疫功能,識別并消滅入侵機體的病毒,其水平與機體感染的病毒量呈正相關(guān)[15];CD4+/CD8+值是反映機體免疫調(diào)節(jié)能力的指標(biāo),CD4+/CD8+值升高有利于機體保持細胞免疫平衡,進而促進病情恢復(fù)[16]。本研究結(jié)果顯示,HVOAH組患者術(shù)后的血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD8+T淋巴細胞水平均低于OH組,而外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值均高于OH組(均P<0.05),說明HVOAH對左外葉肝細胞癌患者機體的炎癥刺激及免疫功能的影響小于OH。原因可能是HVOAH組僅通過腹部開孔進行手術(shù),創(chuàng)傷較小,腹部肌肉層破壞程度較輕,炎性應(yīng)激反應(yīng)較小,有利于患者術(shù)后康復(fù)[17-18]。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),術(shù)后HVOAH組患者ALT、AST、總膽紅素水平均低于OH組(均P<0.05),說明HVOAH對左外葉肝細胞癌患者肝功能損傷較小,有利于促進患者術(shù)后恢復(fù)。

術(shù)后并發(fā)癥一直是臨床上關(guān)注的重點,術(shù)后并發(fā)癥不僅會增加患者身體的痛苦,不利于術(shù)后恢復(fù),若處理不當(dāng)還會危及患者生命[19]。肝細胞癌患者的術(shù)后并發(fā)癥主要包括膽瘺、腹水、感染等。在本研究中,HVOAH組術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于OH組(P<0.05)。原因可能是,腹腔鏡下HVOAH對腹壁側(cè)支靜脈回流破壞較小,患者術(shù)后恢復(fù)較快。本研究還發(fā)現(xiàn)HVOAH組患者的主要并發(fā)癥為胸腔積液,而OH組術(shù)后并發(fā)癥以胸腔積液和肺部并發(fā)癥為主,這可能是由于OH術(shù)中“死肝”組織切除不徹底,術(shù)后其通過肝靜脈獲得營養(yǎng),繼而再生或分泌細胞因子,影響患者預(yù)后[20]。本研究結(jié)果還顯示,HVOAH組患者1年總生存率、1年無進展生存率及3年總生存率、 3年無進展生存率均高于OH組,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),提示腹腔鏡下HVOAH可以更加徹底地切除腫瘤組織,患者復(fù)發(fā)概率相對較低,這與相關(guān)研究結(jié)果相似[21]。

綜上所述,與OH相比,腹腔鏡下HVOAH治療對左外葉肝細胞癌患者機體的炎癥刺激、肝功能及免疫功能的損害更小,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低,患者術(shù)后恢復(fù)更快,手術(shù)安全性更高。但本研究尚有一些不足之處:(1)雖然PSM法可以消除偏倚,但仍無法達到完全隨機效應(yīng);(2)本研究只對近期療效進行比較,遠期療效仍需進一步探究;(3)本研究納入的對象來源于單中心,未能做到多中心取樣。