張博 李麗 鄭麗娟 劉學法

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性疾病,主要侵襲肺部,引起肺結(jié)核[1]。據(jù)報道,2021年全球新增1060萬例結(jié)核病患者,相比2020年增加了4.5%,160萬例患者死于結(jié)核病,扭轉(zhuǎn)了2005—2019年間的下降趨勢。中國作為結(jié)核病高負擔國家之一,2021年新增78萬例結(jié)核病患者,發(fā)病率為55/10萬[2]。作為僅次于新型冠狀病毒感染的第二大致死性傳染病,結(jié)核病仍然是一個重要的公共衛(wèi)生和社會問題[3-4]。

結(jié)核病主要以痰涂片陽性患者產(chǎn)生的飛沫核通過空氣進行傳播[5]。據(jù)估計,未經(jīng)治療的涂陽患者每年可感染大約10人[6]。痰菌轉(zhuǎn)陰在反映治療效果及進一步控制傳染方面具有重要意義[7]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)涂陽患者強化期治療后,陽性率仍可達到7.2%～30.5%[8-13]。而患者在強化期治療后涂片未能轉(zhuǎn)陰,與不良治療結(jié)局密切相關(guān),可能會增加治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡的風險,進而增加治療成本和困難性[14-16]。而治療2個月后痰涂片陰性的患者治愈的可能性是涂陽患者的3倍[17]。

2022年山東省濰坊市共登記1678例活動性肺結(jié)核患者,其中發(fā)現(xiàn)1007例病原學陽性患者,病原學陽性率為60.0%,登記數(shù)、陽性率均位列山東省第五,可見,結(jié)核病防治工作仍十分艱巨。此外,濰坊地區(qū)有關(guān)強化期持續(xù)涂陽影響因素的數(shù)據(jù)研究缺乏。因此,本次研究旨在確定強化期治療后,肺結(jié)核患者痰菌未轉(zhuǎn)陰的影響因素,為促進痰菌轉(zhuǎn)陰提供科學依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

通過“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”收集2019年1月1日至2022年12月31日濰坊市第二人民醫(yī)院登記報告的病原學陽性患者,經(jīng)納入、排除標準,共455例肺結(jié)核患者納入研究。

納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)根據(jù)《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[18]診斷為初治涂陽[19]的肺結(jié)核患者;(3)進行規(guī)范抗結(jié)核治療。排除標準:(1)哺乳期、妊娠患者;(2)基線、第2個月末資料、數(shù)據(jù)缺失患者;(3)強化期失訪(死亡、轉(zhuǎn)院等)患者;(4)嚴重心理疾病、認知功能障礙患者。

二、研究方法

1．一般資料收集:通過“醫(yī)院信息管理系統(tǒng)”收集患者的年齡、性別、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、工業(yè)毒物及粉塵接觸史、身高、體質(zhì)量、治療前痰涂片菌量[13]、糖尿病史、并發(fā)癥(癌癥、高血壓、冠心病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、肺炎等)等資料。

2．營養(yǎng)狀況評估:患者入院當天禁食8 h,第2天 8～10點采集空腹血,通過全自動生化分析儀、全自動血液分析儀檢測總蛋白、白蛋白、血紅蛋白、淋巴細胞計數(shù)。總蛋白<60 g/L或白蛋白<35 g/L為低蛋白血癥[20];血紅蛋白男性<120 g/L、女性<110 g/L為貧血[21];淋巴細胞計數(shù)<1×109/L為淋巴細胞減少癥[22];體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18.5為低體質(zhì)量,18.5～23.9為正常體質(zhì)量,>24.0為超質(zhì)量或肥胖[23]。

3．治療方法:強化期使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4聯(lián)抗結(jié)核藥物治療,1次/d,連續(xù)服用2個月,共60次。強化期治療結(jié)束后,收集患者即時痰、夜間痰、晨痰,進行痰涂片檢查,判定是否轉(zhuǎn)陰。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析,年齡、性別、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史等分組資料采用頻數(shù)表示,組間差異分析采用χ2檢驗,以患者強化期治療結(jié)束后痰菌轉(zhuǎn)陰情況作為因變量,χ2檢驗中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量,通過logistic回歸分析探討涂陽患者涂片未轉(zhuǎn)陰的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、涂陽肺結(jié)核患者的基本情況

2019—2022年共納入455例涂陽患者,經(jīng)過強化期治療,299例患者涂片轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)陰率為65.7%。轉(zhuǎn)陰組以18～44歲人群居多,占51.2%,男性176例(58.9%),女性123例(41.1%),96例(32.1%)患者存在吸煙史,92例(30.8%)患者存在飲酒史,51例(17.1%)患者合并糖尿病,120例(40.1%)患者存在并發(fā)癥,經(jīng)營養(yǎng)狀況評估,低蛋白血癥患者76例(25.4%),貧血患者61例(20.4%),BMI以18.5～23.9為主,占57.2%。

未轉(zhuǎn)陰組以45～64歲人群為主,占41.0%,男性130例(83.3%),女性26例(16.7%),81例(51.9%)患者存在吸煙史,67例(42.9%)存在飲酒史, 55例(35.3%)患者伴有糖尿病,104例(66.7%)患者存在并發(fā)癥,低蛋白血癥患者89例(57.1%),貧血患者76例(48.7%),BMI以18.5～23.9為主,占53.2%。

單因素分析結(jié)果顯示,年齡、性別、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、并發(fā)癥、痰液菌量、低蛋白血癥、貧血、淋巴細胞減少癥差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床特征的比較

二、強化期痰涂片未轉(zhuǎn)陰影響因素分析

以患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況作為因變量,χ2檢驗中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量,經(jīng)logistic回歸分析顯示,變量賦值表見表2,調(diào)整混雜因素后,糖尿病[OR(95%CI)=1.859(1.096～3.153)]、存在并發(fā)癥[OR(95%CI)=1.855(1.117～3.082)]、痰液菌量++++[OR(95%CI)=3.529(1.063～11.715)]、低蛋白血癥[OR(95%CI)=1.749(1.040～2.943)]、貧血[OR(95%CI)=2.398(1.412～4.070)] 差異有統(tǒng)計學意義,可能會增加涂陽患者強化期治療后,痰涂片持續(xù)陽性的風險。見表3。

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 455例肺結(jié)核強化期痰涂片未轉(zhuǎn)陰影響因素的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究共納入455例涂陽肺結(jié)核患者,經(jīng)過強化期治療,299例患者痰涂片轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)陰率為65.7%。23.3%(106/455)的患者合并糖尿病,49.2%(244/455)的患者存在并發(fā)癥,部分患者伴有營養(yǎng)不良的情況,為抗結(jié)核治療增加了困難。存在糖尿病、并發(fā)癥、痰液菌量++++、低蛋白血癥、貧血可能是肺結(jié)核患者強化期痰涂片持續(xù)陽性的危險因素。

肺結(jié)核患者合并糖尿病可能會增加痰涂片持續(xù)陽性的風險。這與Siddiqui等[24]和Ibrahim等[25]的研究結(jié)果一致。由于患者的糖代謝異常,血液和組織中葡萄糖水平明顯升高,為結(jié)核分枝桿菌的生存提供了條件[26]。同時,免疫功能受到抑制,包括促炎細胞因子水平升高、炎癥加劇、單核細胞吞噬功能障礙、1型輔助T細胞效應(yīng)減弱等[27]。Chang等[28]和Alfarisi等[29]研究發(fā)現(xiàn),相比單純肺結(jié)核患者,合并糖尿病患者血漿中利福平、吡嗪酰胺濃度較低,吸收速率常數(shù)和分布容積受到影響,進而影響治療效果。這也提示臨床醫(yī)生應(yīng)做好糖尿病篩查工作,做到早發(fā)現(xiàn),早管理。重點關(guān)注肺結(jié)核合并糖尿病患者,規(guī)范服藥的同時,注意飲食,可通過制定營養(yǎng)食譜等措施改善血糖控制。

本研究發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核患者并發(fā)癥多為腦血管病、心臟病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺炎、胃炎。這與Marais等[30]的研究結(jié)果一致。并發(fā)癥的存在意味著治療藥物的增加,而多種藥物治療可能是引發(fā)藥物不良反應(yīng)的危險因素[31]。此外,肺結(jié)核通常表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱等非特異性癥狀,由于具有類似的癥狀,并發(fā)癥的存在可能使患者延誤診斷,錯過最佳治療時機[32]。He等[33]研究發(fā)現(xiàn),呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥可能是加劇肺結(jié)核患者肺部損害的危險因素。這也提示,對于肺結(jié)核患者,需要及時篩查和管理并發(fā)癥,防止患者診斷延誤、治療結(jié)果不佳、延長傳染期傳播他人。同時提示,對于咳嗽、咳痰≥2周等肺結(jié)核可疑癥狀者,要及時進行結(jié)核病相關(guān)檢查?；加心X血管病、心臟病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎等并發(fā)癥的患者,應(yīng)定期開展健康體檢,做好患者轉(zhuǎn)診等工作,避免延誤診斷和治療。

痰涂片中結(jié)核分枝桿菌菌量達到++++,可能會增加肺結(jié)核患者持續(xù)涂陽的風險,這與Khor等[11]和Bhatti等[13]研究結(jié)果一致。痰菌菌量在反映肺結(jié)核疾病嚴重程度方面發(fā)揮重要作用[34]。Perrin等[35]指出,較高的痰液菌量與肺部空洞及空洞數(shù)量的增加密切相關(guān)。Palaci等[36]研究發(fā)現(xiàn),痰液菌量隨著肺部影像學嚴重程度而增加,且空洞組均高于非空洞組?？斩磧?nèi)的高濃度氧有利于結(jié)核分枝桿菌繁殖,而抗結(jié)核藥物又不易滲入腔內(nèi),為抗結(jié)核治療增加了難度,延長了治療時間[37-38]。這也提示,對于痰菌負荷較高的患者,應(yīng)增加對患者的隨訪次數(shù),做好健康教育宣傳,可通過使用智能藥盒等智能工具監(jiān)督服藥,規(guī)范化治療的同時降低社區(qū)傳播風險。

肺結(jié)核患者伴有低蛋白血癥會影響強化期痰菌轉(zhuǎn)陰。這可能與患者免疫功能受損有關(guān),蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良的患者淋巴細胞總數(shù)、記憶T細胞數(shù)量、Th1細胞因子(IL-2、TNF-α、 IFN-γ等)濃度降低,Th2細胞因子(IL-4、IL-10等)濃度升高,影響機體清除細菌的能力[39-40]。另外,患者合并低蛋白血癥,可能會對血藥濃度產(chǎn)生影響,具有高蛋白結(jié)合屬性的利福平,其與血漿蛋白的結(jié)合程度越低,血藥濃度越低[41]。Justine等[42]發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良的患者2 h后血藥(利福平、異煙肼)峰值濃度較低。這提示,對肺結(jié)核患者應(yīng)進行營養(yǎng)狀況評估,及時篩查、關(guān)注低蛋白營養(yǎng)狀況的患者,給予飲食指導(dǎo),增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入,避免較差愈后的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核患者伴有貧血會延誤強化期痰菌轉(zhuǎn)陰,這與Nagu等[43]研究結(jié)果一致。Luo等[44]發(fā)現(xiàn),合并貧血的肺結(jié)核患者痰菌負荷較高、肺部病損較為嚴重,痰菌轉(zhuǎn)陰、空洞愈合時間明顯延長。貧血是肺結(jié)核患者常見的一種血液學異常表現(xiàn),缺鐵和慢性炎癥是主要原因[45]?；颊呷辫F可能會降低淋巴細胞活化和增殖、巨噬細胞殺菌活性,損害細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),進而影響治療效果[46]。此外,炎癥刺激肝細胞生成鐵調(diào)素,阻斷腸道中鐵的吸收并減少巨噬細胞的鐵釋放,導(dǎo)致血液中的鐵缺乏,細胞內(nèi)鐵水平增加,促使結(jié)核分枝桿菌在宿主巨噬細胞內(nèi)存活和復(fù)制[47-48]。這提示臨床醫(yī)師應(yīng)重點關(guān)注患者血紅蛋白的變化情況,根據(jù)貧血原因,及時采取抗炎、補鐵、糾正飲食等相應(yīng)措施,改善患者營養(yǎng)狀況,促進痰菌轉(zhuǎn)陰。

本研究首次對山東省濰坊地區(qū)肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況進行分析,但也存在一定的局限性,樣本數(shù)量較少,部分患者轉(zhuǎn)診至各縣市區(qū)進行治療,缺少2個月末痰涂片結(jié)果,發(fā)現(xiàn)影響因素、分析顯著性差異方面受到限制。此外,病案系統(tǒng)所涉及研究因素有限,未能涵蓋學歷、職業(yè)、心理狀況等一般資料、CD4+T、CD8+T細胞亞群等免疫狀況,在今后的研究中,應(yīng)盡可能納入更多研究因素。

綜上,肺結(jié)核患者伴有糖尿病、并發(fā)癥、結(jié)核分枝桿菌菌量++++、低蛋白血癥、貧血會增加強化期痰涂片轉(zhuǎn)陰失敗的風險。及時識別、發(fā)現(xiàn)、糾正此類危險因素,有助于患者痰菌轉(zhuǎn)陰,降低傳播風險,避免不良預(yù)后的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻張博:醞釀和設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計分析;李麗、鄭麗娟:實施研究、采集數(shù)據(jù);劉學法:醞釀和設(shè)計實驗、對文章的知識性內(nèi)容批判性審閱并進行指導(dǎo)