內(nèi)鏡全層切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效比較

周佳佳，陳建平，孫靜

[1.南京同仁醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 南京 211102；2.常州市第一人民醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院）消化內(nèi)科，江蘇 常州 213004]

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，大多為低度惡性，可發(fā)生在全身不同部位，最常見(jiàn)于消化系統(tǒng)[1]。有研究[2]表明，直腸NENs 位居我國(guó)消化道NENs 的第二位。隨著結(jié)腸鏡檢查數(shù)量的增加，直腸NENs 的發(fā)現(xiàn)率也不斷增加[3]。直腸NENs 根據(jù)其大小，有不同的治療策略。ENETS 指南[4]指出，直腸NENs 直徑 ＜ 1.0 cm 時(shí)，病理分級(jí)為G1/G2級(jí)，臨床分期為T(mén)1/T2期，可在內(nèi)鏡下切除。病變直徑為1.0～2.0 cm，病理分級(jí)為G1/G2級(jí)，臨床分期為T(mén)1期，排除區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，也可行局部治療；病變直徑為1.0～2.0 cm或 ＞ 2.0 cm，病理分級(jí)為G3級(jí)，臨床分期為T(mén)2期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，建議行根治性手術(shù)治療?！吨袊?guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)（2016年版）》[5]建議：直徑 ＜ 2.0 cm 的直腸NENs 可行局部治療。

直腸NENs 的局部治療方式有：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）、內(nèi)鏡全層切除術(shù)（endoscopic full thickness resection，EFR）和經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡顯微手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM）等。本研究旨在比較EFR和ESD治療直徑 ＜ 2.0 cm 的直腸NENs 的有效性和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月-2021年6月常州市第一人民醫(yī)院收治的90 例行EFR 或ESD 治療，術(shù)后病理確診為直腸NENs，直徑 ＜ 2.0 cm的患者的臨床資料。其中，男49 例（54.44%），女41 例（45.56%），年齡28～76 歲，平均（51.06±11.55）歲。臨床表現(xiàn)為：便秘、腹脹、腹瀉、便血和黑便等，均無(wú)類癌綜合征表現(xiàn)。根據(jù)治療方法不同，分為EFR 組（n=37）和ESD 組（n=53）。EFR 組（n=37）中，男20 例（54.05%），女17例（45.95%），年齡（49.59±11.38）歲，病變距肛門(mén)齒狀線的中位距離為5.00 cm；ESD組（n=37）中，男29 例（54.72%），女24 例（45.28%），年齡（52.08±11.66）歲，病變距肛門(mén)齒狀線的中位距離為6.00 cm。兩組患者年齡、性別和距肛門(mén)齒狀線距離等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：腸鏡下發(fā)現(xiàn)直腸中直徑 ＜ 2.0 cm的黏膜下隆起，表面黏膜光滑，色澤發(fā)黃，表面有充血、糜爛和潰瘍等少見(jiàn)；CT 排除有肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，超聲內(nèi)鏡顯示低回聲、邊界清晰、無(wú)肌層浸潤(rùn)和無(wú)周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者；行ESD 或EFR 治療，術(shù)后病理證實(shí)為NENs 的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙者；嚴(yán)重的心腦血管疾病者；未行內(nèi)鏡治療，臨床病理資料缺失者；合并其他惡性腫瘤者。所有患者均完善術(shù)前常規(guī)檢查，告知患者及家屬手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并簽署內(nèi)鏡下治療同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 ESD 手術(shù)過(guò)程 用氬等離子體凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）標(biāo)記病灶周邊0.5 cm，然后在黏膜下注射靛胭脂+1∶10 000腎上腺素+生理鹽水混合液，直至病灶明顯抬起后，予以HOOK刀，沿病灶周邊環(huán)周切開(kāi)，用IT 刀對(duì)黏膜下層進(jìn)行剝離，暴露腫物后，沿腫瘤基底剝離，直至完整剝離腫瘤，再用APC 或熱活檢鉗電凝創(chuàng)面裸露的血管，最后用和諧夾夾閉創(chuàng)面。將標(biāo)本固定測(cè)量，送病理和免疫組化分析。具體手術(shù)步驟見(jiàn)圖1。

圖1 ESD手術(shù)過(guò)程Fig.1 Process of ESD

1.2.2 EFR 手術(shù)過(guò)程 用APC 標(biāo)記病灶周邊0.5 cm，然后用HOOK 刀，沿病灶周邊環(huán)周切開(kāi)，聯(lián)合IT 刀逐步全層完整剝離瘤體，應(yīng)盡量保持瘤體的完整性，再用熱活檢鉗或APC 燒灼裸露的血管，最后用和諧夾夾閉創(chuàng)面，若創(chuàng)面較大，用和諧夾數(shù)枚輔助尼龍繩荷包縫合。將標(biāo)本固定測(cè)量，送病理和免疫組化分析。具體手術(shù)步驟見(jiàn)圖2。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)禁食禁飲，予以抗感染、止血和補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，觀察有無(wú)遲發(fā)性出血、穿孔和感染等并發(fā)癥發(fā)生。視病情變化，1～3 d后予以流質(zhì)飲食，逐步恢復(fù)正常飲食。

1.3 相關(guān)定義

1.3.1 完整切除 腫瘤整塊切除，且病理評(píng)估基底及側(cè)切緣無(wú)腫瘤累及[6-7]。

1.3.2 遲發(fā)性出血 內(nèi)鏡治療術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)便血、黑便，需要進(jìn)行內(nèi)鏡止血。

1.3.3 遲發(fā)性穿孔 內(nèi)鏡治療術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)，通過(guò)內(nèi)鏡觀察到，或通過(guò)腹部CT 掃描發(fā)現(xiàn)的直腸壁穿透[6，8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]描述，使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較，計(jì)數(shù)資料用例（%）描述，使用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法比較，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病變切除情況比較

EFR 組病變大小為（0.71±0.33）cm，術(shù)后中位住院時(shí)間7.00 d，與ESD 組的病變大?。?.76±0.42）cm和術(shù)后中位住院時(shí)間7.00 d比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。EFR 組中位操作時(shí)間為10.00 min，明顯短于ESD 組的中位操作時(shí)間20.00 min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者病變切除情況比較Table 2 Comparison of excision lesions situation between the two groups

2.2 兩組患者術(shù)后病理情況比較

EFR 組37 例均為G1級(jí)，ESD 組中，G1級(jí)52 例，G2級(jí)1例，兩組患者病理分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。兩組均未見(jiàn)脈管癌栓。EFR組未見(jiàn)基底或側(cè)切緣腫物累及，完整切除率為100.00%，ESD組7 例基底切緣腫物累及，1 例側(cè)切緣腫物累及，以上視為未完整切除，完整切除率為84.91%，兩組患者完整切除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。EFR 組4 例病變局限在黏膜層，33 例浸潤(rùn)至黏膜下層，ESD組5例病變局限在黏膜層，48例浸潤(rùn)至黏膜下層，兩組患者浸潤(rùn)層次比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)后病理情況比較 例（%）Table 3 Comparison of postoperative pathology situation between the two groups n （%）

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

EFR 組未發(fā)生出血，ESD 組1 例發(fā)生術(shù)后出血，經(jīng)內(nèi)鏡下止血治療后好轉(zhuǎn)出院，遲發(fā)性出血發(fā)生率為1.89%，兩組患者術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。兩組均未發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性穿孔和感染等不良事件。

2.4 兩組患者術(shù)后隨訪情況

患者在內(nèi)鏡切除術(shù)后3、6 和12 個(gè)月接受腸鏡檢查，術(shù)后6～12 個(gè)月復(fù)查腹部CT，以后每年復(fù)查腸鏡。90例患者中，有9例失訪，81例隨訪最短時(shí)間為4 個(gè)月，最長(zhǎng)5.6 年，平均隨訪2.0 年。8 例未完整切除患者均未行補(bǔ)救手術(shù)，接受密切隨訪，平均隨訪時(shí)間3.0年，目前，尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例。

3 討論

3.1 直腸NENs的轉(zhuǎn)移情況

直腸NENs 患者癥狀不明顯，多是偶然發(fā)現(xiàn)的。大多數(shù)患者的預(yù)后較好，5 年生存率可達(dá)83.30%[9]，但其具有潛在惡性，可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素為病變大小、浸潤(rùn)深度、不典型外觀、脈管浸潤(rùn)和病理分級(jí)，而腫瘤大小是轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。多項(xiàng)研 究[3，10，12-13]指 出，直徑 ＜ 1.0 cm 的直腸NENs，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于3.00%；直徑 ＞ 2.0 cm 的直腸NENs，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，約為60.00%～80.00%；直徑1.0～2.0 cm的NENs，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10.00%～15.00%[13]。

3.2 不同內(nèi)鏡切除方式治療直腸NENs的優(yōu)缺點(diǎn)

隨著直腸NENs 發(fā)病率的增加和內(nèi)鏡下切除技術(shù)的發(fā)展，既往有臨床研究[14-17]比較了不同內(nèi)鏡切除方式的優(yōu)缺點(diǎn)，以期找到最佳的治療方法。EMR 切除深度較淺，更適用于黏膜內(nèi)病變，但常導(dǎo)致直腸NENs 的不完整切除。有文獻(xiàn)[14-15，18]報(bào)道，EMR 完整切除率是40.00%～74.50%。隨著ESD 在臨床廣泛開(kāi)展，直腸NENs 的完整切除率逐漸增加，但仍有殘留，ESD 的完整切除率為80.00%～90.38%[8，15-16]。本研究中，ESD 的完整切除率為84.91%，中位操作時(shí)間為20.00 min。由于直腸NENs呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，較小的病變常已有黏膜下層和固有肌層浸潤(rùn)[19]。對(duì)于黏膜下層的直腸NENs，即使可熟練使用ESD 技術(shù)切除病變，基底有時(shí)也會(huì)有腫瘤殘留。對(duì)于直腸NENs，最佳的局部治療方法，應(yīng)以最高的完整切除率為目標(biāo)。本研究中，EFR 組病變完整切除率達(dá)100.00%。EFR可對(duì)病變實(shí)施全層切除，無(wú)需精確分離腸壁，操作時(shí)間較ESD短。EFR所用設(shè)備與ESD無(wú)異，兩者治療費(fèi)用相當(dāng)。熟練運(yùn)用ESD的內(nèi)鏡醫(yī)師即可開(kāi)展EFR?？紤]到手術(shù)時(shí)間短、技術(shù)簡(jiǎn)單和完整切除率高等因素，EFR可能比ESD 更適合治 療直徑 ＜ 2.0 cm 的直腸NENs。MEIER 等[20]和BRAND 等[17]的報(bào)道也表明了這一觀點(diǎn)。TEM 也可以實(shí)現(xiàn)腸壁全層切除，甚至連腸壁外的脂肪組織也能一起切除，完整切除率可達(dá)到100.00%[3，21]。但與EFR 相比，TEM 操作時(shí)間長(zhǎng)，器械昂貴。

3.3 直腸NENs內(nèi)鏡下未完整切除的補(bǔ)救措施

直腸NENs 內(nèi)鏡下未完整切除的患者，可行補(bǔ)救手術(shù)，主要是改良EMR、擴(kuò)大ESD和TEM[4，22]。未完整切除時(shí)，應(yīng)區(qū)分是側(cè)切緣還是基底切緣陽(yáng)性。側(cè)切緣陽(yáng)性，應(yīng)行補(bǔ)救手術(shù)。標(biāo)本基底切緣陽(yáng)性時(shí)，有研究[22]稱，80.00%以上是無(wú)腫瘤殘留的，行補(bǔ)救治療后，證實(shí)有瘤細(xì)胞殘留的低于20.00%，未行補(bǔ)救治療的患者復(fù)發(fā)率低于3.00%?？紤]原因?yàn)椋呵谐[瘤后，常在腫瘤基底部進(jìn)行電凝，即使有殘留，也被燒灼掉[15，22]。本研究中未完整切除患者均未行補(bǔ)救手術(shù)，尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.4 ESD和EFR的常見(jiàn)并發(fā)癥

ESD的常見(jiàn)并發(fā)癥為出血和穿孔。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究[8]表示，隨著內(nèi)鏡醫(yī)師實(shí)施內(nèi)鏡下操作的病例增多，以及設(shè)備的改進(jìn)，ESD 并發(fā)癥發(fā)生率已降低至4.00%左右。QI等[23]的研究也支持這一結(jié)論。本研究ESD 組有1 例術(shù)后遲發(fā)性出血，發(fā)生率為1.89%，予以內(nèi)鏡下止血后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生遲發(fā)性穿孔等并發(fā)癥；EFR組未發(fā)生不良事件。早期全層切除技術(shù)主要應(yīng)用于上消化道黏膜下腫瘤，近幾年逐漸應(yīng)用于結(jié)直腸病變。EFR化被動(dòng)穿孔為主動(dòng)，可能會(huì)出現(xiàn)腸腔氣體和腸液外漏，有發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。病變處于腹膜反折以上時(shí)，容易引起腹膜炎，處于腹膜反折以下時(shí)，可能會(huì)引起肛周感染，嚴(yán)重者可能會(huì)引起感染性休克，且EFR 術(shù)中視野暴露不佳，創(chuàng)面縫合難度系數(shù)較大[24]。

3.5 本研究的局限性

本研究中，EFR組病例數(shù)相對(duì)較少，影響了并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)的準(zhǔn)確性。且本研究為回顧性分析，單中心病例較少，結(jié)果有一定偏倚。

綜上所述，EFR 治療 ＜ 2.0 cm 的直腸NENs 是安全有效的，相對(duì)于ESD，EFR的完整切除率高，操作時(shí)間短，并發(fā)癥少。值得臨床推廣應(yīng)用。