付皖蘭　曹云祥　黃傳兵　徐昌萍　束開(kāi)艷

【摘 要】 巨噬細(xì)胞分布在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜、滑液、外周血中，在參與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎性細(xì)胞中起著關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞極化分為經(jīng)典激活（M1型）和替代激活（M2型）2種極端狀態(tài)。M1/M2型比例失衡是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重要致病機(jī)制，在這一因素中多條信號(hào)通路參與調(diào)控。因此，通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞來(lái)源及表型功能的探知，闡明其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥組織中的分布特征，剖析類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)信號(hào)通路傳導(dǎo)機(jī)制，掌握M1/M2表型轉(zhuǎn)換關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，將為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎科研工作和治療提供新視角。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；巨噬細(xì)胞極化；經(jīng)典激活M1型；替代激活M2型；信號(hào)通路；研究進(jìn)展；綜述

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，其主要特征為滑膜組織炎癥、軟骨和骨質(zhì)破壞［1］。巨噬細(xì)胞作為先天性免疫和細(xì)胞免疫參與者，在RA疾病中起重要作用。根據(jù)其在不同免疫微環(huán)境和細(xì)胞因子影響下所表現(xiàn)出的特性，確定了兩類(lèi)不同的巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)：經(jīng)典激活（M1型）巨噬細(xì)胞，主要產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL）-1等，可造成關(guān)節(jié)的損傷；替代激活（M2型）巨噬細(xì)胞，分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等，有助于血管生成、組織重塑和修復(fù)［2-3］。巨噬細(xì)胞M1/M2的不平衡通常與RA病情進(jìn)展相關(guān)；因此，調(diào)節(jié)M1/M2平衡，有助于控制RA［4］。本文將系統(tǒng)闡述巨噬細(xì)胞極化在RA疾病中可能發(fā)揮的作用機(jī)制。

1 巨噬細(xì)胞的來(lái)源

巨噬細(xì)胞最初是在19世紀(jì)后期由ILYA MECHNIKOV通過(guò)其吞噬特性確定的［5］。人們普遍認(rèn)為，巨噬細(xì)胞來(lái)源于單核細(xì)胞。然而，這種觀(guān)點(diǎn)受到來(lái)自細(xì)胞追蹤、聯(lián)體共生和遺傳追蹤等挑戰(zhàn)［2，6］。研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞包括由胚胎祖細(xì)胞分化而來(lái)的組織駐留巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞。前者可分為肺泡巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞等，具有自我更新的能力［7］。而單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞似乎僅存在于腸道和真皮一些特定組織中［8］，可以作為經(jīng)典的組織駐留巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充劑，在炎癥的進(jìn)展中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［9］。我們通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞起源的探索，為巨噬細(xì)胞多樣性的理解增加了一個(gè)新的方面。

2 巨噬細(xì)胞極化分型及其功能

巨噬細(xì)胞是多功能細(xì)胞，通過(guò)清除入侵病原體、癌癥和衰老細(xì)胞，重塑/修復(fù)受損組織，從而保護(hù)人體免受感染、損傷、自身免疫疾病或癌癥［10］。當(dāng)針對(duì)不同的病原體或其他刺激物時(shí)，巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外進(jìn)行調(diào)控，分化為不同表型的過(guò)程，被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞極化［11］。目前被分為M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞2種極端子集［12］。

M1型巨噬細(xì)胞主要由輔助性T細(xì)胞1（Th1）誘導(dǎo)，如脂多糖（LPS）或γ干擾素（IFN-γ），可誘導(dǎo)不同細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23與趨化因子CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL8、CXCL9、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5，還可以分泌更低水平的IL-10，并產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）［13］。當(dāng)細(xì)菌感染或炎癥影響到組織臟器時(shí)，巨噬細(xì)胞首先可能表現(xiàn)出M1表型，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)，刺激先天免疫細(xì)胞，并在早期炎癥階段保護(hù)宿主免受病原體定植［14］。

M2型巨噬細(xì)胞主要存在于2型輔助性T細(xì)胞（Th2）相關(guān)環(huán)境中，由IL-4、IL-10和IL-13等誘導(dǎo)，產(chǎn)生了IL-10、IL-6、IL-1β、TGF-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、低水平IL-12、低水平TNF-α以及趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CCL18、CCL17、CCL22、CCL24、CCL1、CCL20等［2，9］。基于它們對(duì)刺激的反應(yīng)，M2型巨噬細(xì)胞進(jìn)一步分為M2a、M2b、M2c、M2d 4種子集，它們之間表現(xiàn)出不同的差異性。如M2a由IL-4和IL-13誘導(dǎo)，促進(jìn)Ⅱ型免疫反應(yīng)和纖維化；M2b由Toll樣受體（TLR）和IL-1R誘導(dǎo)，具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展作用；M2c由IL-10、TGF-β和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，具有抗炎作用并啟動(dòng)組織重塑；M2d由TLR和腺苷A2A受體協(xié)同誘導(dǎo)，具有促進(jìn)血管生成作用［10］。M2型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)精氨酸1（Arg-1）、細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子（SOCS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、CD206和CD163等發(fā)揮抗炎和維持免疫耐受的作用［2］。

3 巨噬細(xì)胞在RA患者炎癥組織中的分布特征

RA發(fā)病機(jī)制涉及不同的解剖結(jié)構(gòu)和細(xì)胞，其中巨噬細(xì)胞起著關(guān)鍵作用［15］。巨噬細(xì)胞是RA患者滑膜、滑液、外周血中最豐富的細(xì)胞類(lèi)型之一［16］。掌握RA患者滑膜、滑液以及外周血中巨噬細(xì)胞表型分布特征，對(duì)于控制RA疾病進(jìn)展具有積極作用。

滑膜組織是RA患者關(guān)節(jié)炎癥的主要部位，大量學(xué)者聚焦于研究RA滑膜巨噬細(xì)胞的表型分布及致病作用［1］。研究顯示，在RA疾病活動(dòng)期間，滑膜組織中的巨噬細(xì)胞約占細(xì)胞含量的30%～40%；巨噬細(xì)胞被激活后，可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致軟骨和骨質(zhì)破壞［17］?；そM織由襯里層和襯里下層2個(gè)層構(gòu)成［16］。CULEMANN等［18］

將滑膜襯里層和襯里下層巨噬細(xì)胞分別定義為Cx3cr1+和Cx3cr1-。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cx3cr1+襯里子集共同表達(dá)Trem2和Vsig4，表現(xiàn)出M2型抑炎作用。Cx3cr1-高表達(dá)MHCII、AQP1和Retnla，產(chǎn)生了促炎作用的M1型巨噬細(xì)胞，并在滑膜組織中累積。然而，其中一些M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)記物（CD163和Mrc1）也在Cx3cr1- Retnla+簇中富集。因此，筆者認(rèn)為，RA患者的滑膜襯里層表達(dá)M2型巨噬細(xì)胞，而襯里下層由M1和M2型巨噬細(xì)胞聯(lián)合表達(dá)。

單核細(xì)胞可分化為巨噬細(xì)胞，在血液中蓄積并不斷遷移至炎癥關(guān)節(jié)。RA患者中擴(kuò)增的單核細(xì)胞可導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞。根據(jù)細(xì)胞表型結(jié)構(gòu)特征，人單核細(xì)胞可分為CD14+CD16+和CD14+CD16-單核細(xì)胞，而CD14+CD16+單核細(xì)胞又可分成非經(jīng)典（CD14+CD16++）和中間型（CD14++CD16+）單核細(xì)胞［19］。研究人員從RA患者的外周血中純化CD14+單核細(xì)胞，并與健康者進(jìn)行比較，然后評(píng)估M1和M2離體和體外極化標(biāo)志物，結(jié)果顯示，M1或M2標(biāo)志物表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。由此推測(cè)，RA患者外周血似乎是由混合的M1和M2單核細(xì)胞亞群組成［21］。于是進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)CD14+單核細(xì)胞在急性發(fā)作時(shí)顯示混合M1/M2型，在靜止時(shí)僅顯示M2型。而CD16+單核細(xì)胞在發(fā)作期或靜止期其表面標(biāo)志物沒(méi)有改變，被認(rèn)為與M1標(biāo)志物的產(chǎn)生相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在RA活動(dòng)期外周血M1型巨噬細(xì)胞不斷增多，炎癥加劇，病情加重［22］。綜上，筆者認(rèn)為，RA患者外周血巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M1和M2混合型；而在RA疾病活動(dòng)期，M1/M2的平衡將被打破，逐漸傾向于M1型。

發(fā)生在RA患者滑液內(nèi)的病理過(guò)程可能引起巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致關(guān)節(jié)周?chē)茐模?5］。MAF等［23］發(fā)現(xiàn)，RA患者的滑液中高表達(dá)IL-17，與RA疾病活動(dòng)參數(shù)呈正相關(guān)。研究表明，IL-17由IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的發(fā)育產(chǎn)生；活化的巨噬細(xì)胞分泌IL-23，表現(xiàn)出M1表型，可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化和IL-17的產(chǎn)生，使疾病惡化；通過(guò)阻斷M1巨噬細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子，可以實(shí)現(xiàn)IL-17的下調(diào)，改善RA病情進(jìn)展［13，24］。FUKUI等［25］發(fā)現(xiàn)，RA患者的滑液中存在巨噬細(xì)胞亞群不平衡，與OA患者相比，RA患者的M1/M2比率更高。因此，筆者認(rèn)為，RA患者滑液中以M1型巨噬細(xì)胞為主。

4 RA中巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號(hào)通路及其調(diào)控作用

研究表明，包括Notch、C-Jun N-末端激酶（JNK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、磷脂酰肌醇３激酶/絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K/AKT）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）等，多條信號(hào)通路均參與調(diào)控RA中巨噬細(xì)胞極化［26］。

4.1 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞中的作用已被廣泛報(bào)道。RA的發(fā)病機(jī)制涉及Notch信號(hào)的激活。研究表明，Notch信號(hào)在M1型極化中發(fā)揮作用，導(dǎo)致TNF-α、iNOS、IL-6等促炎細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)［27］。靶向抑制Notch信號(hào)，能改善炎癥，并減少相關(guān)組織損傷［28］。SUN等［28］使用Hes1-GFP/TNF轉(zhuǎn)基因（TNF-Tg）小鼠研究具有活性Notch信號(hào)（GFP+）的細(xì)胞在RA中的作用。結(jié)果顯示，Hes1-GFP/TNF-Tg小鼠滑膜中GFP+細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，其中約60%表達(dá)為具有M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志的F4/80+巨噬細(xì)胞。此外，他們報(bào)道一種毒胡蘿卜素（THAP）能夠有效抑制Notch信號(hào)，可減少TNF誘導(dǎo)的M1型極化，促進(jìn)M2型極化，從而達(dá)到治療RA的效果。

4.2 JNK信號(hào)通路 JNK信號(hào)通路屬于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族［29］。AKHTER等［30］發(fā)現(xiàn)，LPS通過(guò)TLR4/MyD88信號(hào)誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞中的CCL-2，活化JNK，從而激活NF-κB/AP-1轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)M1型極化。此外，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）中存在利用JNK通路的MMP-3抑制機(jī)制。一旦激活JNK通路，磷酸化的JNK激活核轉(zhuǎn)錄因子AP-1，促進(jìn)MMP-3蛋白的產(chǎn)生，將誘導(dǎo)炎癥［31］。研究者通過(guò)建立RA滑膜細(xì)胞模型，同樣證實(shí)JNK抑制劑能夠有效抑制炎癥和關(guān)節(jié)破壞，其可能是通過(guò)促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子分泌和M2型極化實(shí)現(xiàn)的［31-32］。

4.3 ERK信號(hào)通路 ERK信號(hào)通路同樣屬于MAPKs家族成員，目前已發(fā)現(xiàn)的亞型，即ERK1～ERK5［33］。研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2通路是巨噬細(xì)胞表型的關(guān)鍵調(diào)控信號(hào)通路。在LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，ERK1/2通路的激活可促使M1型極化，通過(guò)抑制ERK1/2通路的激活可緩解炎癥反應(yīng)［34］。在對(duì)RA疾病研究中，這個(gè)結(jié)論同樣成立，如miR-483-3p的過(guò)表達(dá)可以激活RA-FLSs中的ERK信號(hào)通路［35］。使用ERK信號(hào)通路抑制劑可逆轉(zhuǎn)IL-33在RA-FLSs中的促炎作用，減弱M1型極化［36］。相反，使用抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPAs）選擇性激活ERK1/2，可產(chǎn)生大量M1型炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致RA的進(jìn)展［37］。

4.4 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，參與諸多炎癥過(guò)程［38］。研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激巨噬細(xì)胞后，其趨化性和分泌功能均有所提高；阻斷TLR4/NF-κB信號(hào)通路，可下調(diào)促炎細(xì)胞因子水平，發(fā)揮M2型抑炎作用［39］。此外，一項(xiàng)糖生物學(xué)與巨噬細(xì)胞極化的作用研究發(fā)現(xiàn)，CD147的高n-糖基化形式對(duì)M1型極化有直接的影響，并通過(guò)激活NF-κB和ERK1/2通路產(chǎn)生促炎作用，而低糖基化將抑制M2向M1表型轉(zhuǎn)變［9，40］。并且有報(bào)道稱(chēng)，在RA患者和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜組織中高表達(dá)B7-H3，表現(xiàn)為M1促炎表型。而B(niǎo)7-H3可能通過(guò)NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥的能力，參與RA的進(jìn)展［41］。

4.5 PI3K/AKT信號(hào)通路 PI3K/AKT是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)調(diào)節(jié)通路，可協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞對(duì)不同炎癥信號(hào)的反應(yīng)［42］。據(jù)報(bào)道，PI3K或AKT激酶過(guò)表達(dá)可抑制巨噬細(xì)胞的激活；在TLR激活的細(xì)胞中，對(duì)PI3K信號(hào)的非特異性抑制增強(qiáng)了NF-κB和iNOS的表達(dá)，表現(xiàn)為M1型極化［43］。而細(xì)胞因子TGF-β、IL-10等通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路可誘導(dǎo)M2型極化［44］。PI3K/AKT信號(hào)通路參與RA的病理過(guò)程［45］。QI等［26］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT信號(hào)通路在RA疾病發(fā)展階段被激活，一些導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和軟骨基質(zhì)降解的蛋白增加，隨后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化；進(jìn)行藥物干預(yù)后，滑膜組織中M1巨噬細(xì)胞明顯減少，炎癥反應(yīng)減輕。

4.6 JAK/STAT信號(hào)通路 JAKs家族包括JAK1～JAK3和TYK2，STATs家族由STAT1～STAT6組成［46］。研究顯示，JAK-STAT在多種炎癥因子刺激下激活，影響巨噬細(xì)胞的分化和炎癥。例如，IFN-γ介導(dǎo)的JAK/STAT1信號(hào)通路能夠促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞分泌促炎因子，STAT1其活性對(duì)M1型極化具有促進(jìn)作用［14］，抑制STAT1可誘導(dǎo)M2型極化［47］。另有研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路的激活，可以抑制促炎細(xì)胞因子生成，發(fā)揮M2型抑炎作用［48］。在RA疾病過(guò)程中，IL-4被證實(shí)可以通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)M2型極化，發(fā)揮抗炎作用。其作用機(jī)制可能是通過(guò)抗炎細(xì)胞因子IL-4與受體結(jié)合，激活JAK，導(dǎo)致STAT6磷酸化，引發(fā)M2型極化，從而延緩RA病情進(jìn)展［49］。

5 M1/M2型極化在RA中的轉(zhuǎn)換

RA的進(jìn)展包括不同的轉(zhuǎn)換點(diǎn)，在這些轉(zhuǎn)換點(diǎn)上，疾病進(jìn)程發(fā)生了變化。因此，掌握急性炎癥如何以及何時(shí)發(fā)展成為全身性、慢性炎癥，對(duì)于剖析RA發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。有學(xué)者對(duì)此展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-17和IL-6調(diào)節(jié)了RA疾病進(jìn)展的不同階段。TNF-α（1～4周）是急性期的主要細(xì)胞因子，IL-17（8～12周）負(fù)責(zé)過(guò)渡階段，IL-6（ > 12周）維持慢性狀態(tài)［50-51］。在急性期，滑膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的初始炎癥和嚴(yán)重增殖導(dǎo)致急性缺氧，有利于過(guò)渡期M2型極化，降低M1與M2型巨噬細(xì)胞的比例。在慢性炎癥狀態(tài)下，長(zhǎng)期缺氧有利于M1型極化，加劇了RA的進(jìn)展［4］。研究者建立RA小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，M1/M2巨噬細(xì)胞比例在RA初期較高，第4周下降，

第8周逐漸恢復(fù)，第12周維持在較高水平，M1/M2極化的切換時(shí)間發(fā)生在4～8周。M1/M2極化的變化表明炎癥由急性狀態(tài)向慢性狀態(tài)過(guò)渡，這種時(shí)間表達(dá)模式可影響RA的進(jìn)展［52］。因此，通過(guò)對(duì)M1和M2型極化時(shí)間點(diǎn)的準(zhǔn)確把握進(jìn)行藥物干預(yù)，將為RA的治療開(kāi)辟新路徑。

6 小 結(jié)

巨噬細(xì)胞是參與RA發(fā)病機(jī)制的重要細(xì)胞，M1/M2型巨噬細(xì)胞失衡是RA發(fā)病的重要因素［2］。本文首先從巨噬細(xì)胞來(lái)源、極化分型及其功能進(jìn)行說(shuō)明；然后從巨噬細(xì)胞在RA患者炎癥組織中的分布特征、涉及的信號(hào)通路以及M1/M2型極化在RA不同階段的轉(zhuǎn)換，闡述了RA的發(fā)病機(jī)制。但是，仍存在許多問(wèn)題：①巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性群體與RA發(fā)病機(jī)制之間的因果關(guān)系。②除了巨噬細(xì)胞極化中促炎因子或抗炎因子的釋放外，是否還有其他因素影響RA。③巨噬細(xì)胞靶向治療不能專(zhuān)門(mén)針對(duì)不同的巨噬細(xì)胞亞群。今后，我們可以此為切入點(diǎn)進(jìn)一步研究，制定不同的RA治療策略，尋找具有高特異性和不良反應(yīng)小的新靶點(diǎn)。

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收稿日期：2023-03-07；修回日期：2023-04-20