宋哲　郭洪濤

【摘 要】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)隨著病程的延長(zhǎng)逐漸增加。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥反應(yīng)是其心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥的發(fā)生有密切關(guān)系，但是未經(jīng)治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者高心血管風(fēng)險(xiǎn)與其低血脂水平之間的關(guān)系呈現(xiàn)出一個(gè)自相矛盾現(xiàn)象。此外，炎癥反應(yīng)的程度與脂蛋白的變化相關(guān)，炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化同時(shí)也與高密度脂蛋白及膽固醇有密切關(guān)系。有效的抗風(fēng)濕治療可以提高類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血脂水平，正常水平的血脂具有一定的抗炎作用。然而，無(wú)論是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥本身還是治療方案都對(duì)血脂有復(fù)雜的影響，因此評(píng)估類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心血管風(fēng)險(xiǎn)存在較大挑戰(zhàn)。綜述旨在闡明不同抗風(fēng)濕治療策略對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血脂的影響，探討能夠改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心血管風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局的治療方案。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；心血管風(fēng)險(xiǎn)；炎癥；血脂異常；抗風(fēng)濕治療；研究進(jìn)展；綜述

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種炎癥性關(guān)節(jié)疾病。其發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）、中風(fēng)、心力衰竭和心房顫動(dòng)、心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人群的2倍［1］。值得關(guān)注的是，RA患者的CVD模式可能與一般人群不同，不僅發(fā)生無(wú)癥狀型缺血性心臟疾病和突然猝死的可能性增加，而且之后發(fā)展為心衰的可能性也會(huì)增加［2］。

傳統(tǒng)的心血管（cardiovascular，CV）風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素，例如高血壓、2型糖尿病、吸煙不能完全解釋RA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。與RA相關(guān)的炎癥反應(yīng)似乎是其增加CV的關(guān)鍵始動(dòng)因素［3］。RA的高炎反應(yīng)狀態(tài)加速了動(dòng)脈粥樣硬化與全身多系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)加劇了CV風(fēng)險(xiǎn)因素的變化［4］。通常情況下膽固醇水平是衡量CV風(fēng)險(xiǎn)因素的重要指標(biāo)，這與未經(jīng)治療的RA患者的CV呈負(fù)相關(guān)［5-6］。與此相反的是，有效的抗風(fēng)濕治療會(huì)增加血脂水平，而且還減少了CV事件的發(fā)生［6］。

1 血脂異常對(duì)RA炎癥的影響

在RA中，CV風(fēng)險(xiǎn)和血脂水平在其炎癥過(guò)程中扮演著自相矛盾的角色，它們的關(guān)系用傳統(tǒng)CV風(fēng)險(xiǎn)與血脂關(guān)系是無(wú)法解釋的［7-8］。與之類(lèi)似的矛盾關(guān)系還出現(xiàn)在其他慢性炎癥性疾病中，如膿毒癥和癌癥患者C反應(yīng)蛋白（CRP）的增高與總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）的下降相關(guān)［9-10］。外科手術(shù)后也觀察到白細(xì)胞介素（IL）-6與總膽固醇水平出現(xiàn)相似矛盾的關(guān)系［11］。趙金石等［12］觀察活動(dòng)期RA患者血脂水平變化發(fā)現(xiàn)，總膽固醇與CRP、紅細(xì)胞沉降率（ESR）呈明顯的負(fù)相關(guān)。重要的是，幾項(xiàng)研究報(bào)道RA患者抗風(fēng)濕治療后，疾病活動(dòng)度明顯下降，但是血脂水平卻增加［13］。提示在普通人群中血脂預(yù)測(cè)CV的傳統(tǒng)解釋可能混淆了RA患者疾病活動(dòng)的原因［6-7］。炎癥過(guò)程可以導(dǎo)致血脂變化的機(jī)制尚不完全清楚。許多自身免疫性疾病，包括RA、銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其自身反應(yīng)性CD4+ T細(xì)胞參與炎癥組織病變共享細(xì)胞內(nèi)脂滴在此類(lèi)T細(xì)胞中的積累。這些自身免疫性疾病與血清甘油三酯和膽固醇的升高有關(guān)。這種血脂異常是炎癥的原因還是持續(xù)炎癥活動(dòng)后果的問(wèn)題仍未明確。

RA患者使用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和（或）生物制劑治療后，疾病活動(dòng)緩解往往伴隨血脂水平升高［13］。我們所得到的數(shù)據(jù)雖然有限，但是這些數(shù)據(jù)似乎暗示RA治療方案不同，其血脂水平可能也不盡相同。也正因?yàn)槿绱?，需要更多的研究探討RA的抗炎、血脂水平的升高以及遠(yuǎn)期CV之間的關(guān)系［13］。

2 DMARDs對(duì)血脂的影響

DMARDs如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和硫酸羥氯喹，對(duì)RA患者CV有積極作用［14］。雖然DMARDs降低CV的機(jī)制尚不明確，但是大部分研究支持“其機(jī)制通過(guò)降低RA炎癥反應(yīng)來(lái)降低CV”的假說(shuō)。DMARDs中，甲氨蝶呤使用最廣泛并被稱為錨定藥物［15］，其抗炎作用的機(jī)制尚未完全清楚［16］。甲氨蝶呤增加了RA患者總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、HDL和甘油三酯水平［17］。因此，我們確信這些變化可能是這種藥物抑制炎癥的作用［18］，一般認(rèn)為這部分血脂不會(huì)增加CV風(fēng)險(xiǎn)。與此相反，從一些系統(tǒng)性回顧和大樣本研究的證據(jù)來(lái)看，甲氨蝶呤可能會(huì)降低RA患者CV發(fā)病率和死亡率。但是，其結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些研究依舊存在較多的混雜因素，如數(shù)據(jù)丟失或者抽樣偏倚［19］。盡管抑制炎癥反應(yīng)有可能部分解釋甲氨蝶呤的心肌保護(hù)作用，但其減少潛在CV風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍不明確［20］。陳家麗等［21］發(fā)現(xiàn)，HCQ、甲氨蝶呤是CVD的保護(hù)因素，HCQ治療后，患者的總膽固醇、LDL膽固醇水平降低，而HDL膽固醇水平不變。有研究顯示，在RA患者發(fā)病1年內(nèi)持續(xù)使用甲氨蝶呤治療，可降低20%的CVD風(fēng)險(xiǎn)，但隨著病程延長(zhǎng)，甲氨蝶呤累積劑量并不能顯著降低CVD風(fēng)險(xiǎn)［22］。目前，低劑量甲氨蝶呤（每周15 mg）對(duì)CV保護(hù)作用臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以確定其是否抑制炎癥本身提高了CVD結(jié)局。這項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)炎癥CV假說(shuō)的確立有非常重要的意義，并會(huì)成為進(jìn)一步確立炎癥作為CV事件關(guān)鍵始動(dòng)因素的重要證據(jù)［23］。

3 腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑對(duì)血脂的影響

TNF是慢性炎癥中關(guān)鍵的細(xì)胞因子，也會(huì)影響脂代謝、胰島素抵抗及血管內(nèi)皮功能?？筎NF療法可以減少炎癥，包括降低CRP、ESR［24］水平，同時(shí)也可改變脂蛋白譜，與甲氨蝶呤或其他DMARDs相結(jié)合的策略能夠使RA患者的CV風(fēng)險(xiǎn)減少［25］。薈萃分析表明，抗TNF療法與長(zhǎng)期升高的HDL水平有關(guān)，這與改善HDL功能的證據(jù)一起，可能是TNF抑制降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的部分原因［26］。

值得注意的是，大多數(shù)研究表明，接受抗TNF治療的RA患者，其血脂總膽固醇和HDL的比值不會(huì)明顯改變或僅僅是輕度增加［7］。雖然這些研究大多數(shù)是小樣本或者回顧性分析，但是可以觀察到一個(gè)全面而清晰的趨勢(shì)——抗TNF治療與血脂水平的增加。

雖然這些研究存在一些方法上的問(wèn)題，但是抗TNF療法已被證明能夠降低RA患者動(dòng)脈粥樣硬化性CVD風(fēng)險(xiǎn)，包括減少血管內(nèi)皮功能障礙［27］、增強(qiáng)HDL抗氧化能力［28］及改善胰島素敏感性［29］。但需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。此外，抗TNF對(duì)血脂和CV的影響是否是所有抗TNF都具有的類(lèi)似效應(yīng)，尚需進(jìn)一步探討。

4 IL-6受體（IL-6R）拮抗劑對(duì)血脂的影響

托珠單抗、IL-6R拮抗劑對(duì)炎癥因子CRP和ESR產(chǎn)生了快速、強(qiáng)勁而持久的影響［30］。一系列研究表明，經(jīng)托珠單抗治療后，患者血脂水平增加與炎癥標(biāo)志物降低存在相關(guān)性［30-31］。但是托珠單抗使血脂水平升高的機(jī)制尚未得到充分認(rèn)識(shí)，尤其是因?yàn)镮L-6R功能變異體基因多態(tài)性，可能對(duì)脂代謝并無(wú)影響。在觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，托珠單抗治療期間，所有患者血脂分?jǐn)?shù)增加；但12個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪顯示，增加發(fā)生在治療的前6個(gè)月，1年后又恢復(fù)到基線水平的趨勢(shì)。隨著時(shí)間的推移，甲氨蝶呤治療的患者脂質(zhì)分?jǐn)?shù)水平?jīng)]有顯著變化，證實(shí)了IL-6在脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵作用。

在阿達(dá)木單抗的雙盲臨床研究中發(fā)現(xiàn)，評(píng)估24周托珠單抗單藥治療與阿達(dá)木單抗（抗TNF-α）單藥對(duì)不能耐受甲氨蝶呤治療RA患者的療效，托珠單抗組相較于阿達(dá)木單抗組有更多的患者LDL增加，CRP、ESR、DAS28和其他疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)也得到明顯改善［32］。在托珠單抗治療對(duì)血脂變化的研究（隨機(jī)、平行對(duì)照、開(kāi)放性、多中心研究）中發(fā)現(xiàn)，與甲氨蝶呤治療12周和24周相比，托珠單抗 + 甲氨蝶呤的方案并沒(méi)有增加LDL的濃度。與此相反的是，在托珠單抗單藥治療組，患者小型和中型的HDL濃度顯著升高［33］。IL-6R抗體通過(guò)增加LDL改變脂質(zhì)譜，但其可同時(shí)增加HDL，使兩者的比值基本不變，其對(duì)CV和死亡的最終影響尚不確定。

在5個(gè)中心雙盲Ⅲ期臨床研究中，2種劑量的托珠單抗治療組心肌梗死值均低于對(duì)照組，同時(shí)托珠單抗的長(zhǎng)期安全分析（n = 4171，中位數(shù)療程 =?3.9年）顯示，患者托珠單抗暴露［34］隨著時(shí)間的推移，CV事件發(fā)生率也得到了控制。支持這些臨床數(shù)據(jù)的影像學(xué)資料研究表明，托珠單抗可能并不增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度［35］。

僅使用CRP的改變來(lái)評(píng)估托珠單抗抗炎療效，或者納入患者合并有其他疾病的，可能會(huì)誤導(dǎo)托珠單抗對(duì)肝急性時(shí)相反應(yīng)產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制作用［36］。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，與阿達(dá)木單抗相比，托珠單抗能夠較大幅度地降低ESR、CRP水平，也能較大幅度地降低臨床疾病活動(dòng)指數(shù)［32］。有趣的是，托珠單抗治療與DMARDs研究發(fā)現(xiàn)，托珠單抗能顯著改善RA患者的胰島素抵抗。

5 其他治療

關(guān)于其他生物制劑對(duì)血脂或RA的CV影響的研究相對(duì)較少。隨訪發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期使用利妥昔單抗治療的患者，CV事件發(fā)生率與安慰劑治療組相比無(wú)明顯的差異。

托法替布已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療RA的藥物，目前已經(jīng)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，被廣泛應(yīng)用于難治型或重型RA。經(jīng)過(guò)托法替布治療后的患者血脂變化與托珠單抗治療后患者血脂變化非常相似，都表現(xiàn)為HDL和LDL同時(shí)增高，但是CRP下降程度卻沒(méi)有托珠單抗治療后明顯［37］。在托法替布Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月時(shí)，托法替布治療組HDL與LDL的增加水平與托珠單抗組相近，但均高于阿達(dá)木單抗組。除了這些相似的數(shù)據(jù)外，目前的研究可能暗示托法替布在抗炎過(guò)程中有著新的途徑或機(jī)制。活動(dòng)性RA患者和托法替布治療后傳統(tǒng)血脂譜變化的潛在機(jī)制可能通過(guò)HDL/反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的膽固醇通量涉及游離膽固醇通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴性和非依賴性機(jī)制從外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL顆粒。一旦成為HDL顆粒的一部分，游離膽固醇可以通過(guò)卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶酯化為膽固醇酯（CE）。然后，CE可以通過(guò)CE轉(zhuǎn)移蛋白從HDL轉(zhuǎn)移到LDL。將CE遞送到肝臟在膽汁中分泌，并最終在糞便中排泄。托法替布Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者使用托法替布聯(lián)合降脂藥的策略來(lái)減少LDL的增加，與基線期相比總膽固醇均有降低［38］。

雷公藤味苦，有大毒，具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結(jié)、殺蟲(chóng)止血等功效。藥理及臨床研究證實(shí)，雷公藤具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗生育等多種特性，被廣泛用于治療RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，其主要成分雷公藤多苷對(duì)RA患者的療效不次于甲氨蝶呤［39］。李美玲［40］觀察雷公藤多苷治療RA患者血脂變化發(fā)現(xiàn)，治療組總膽固醇、甘油三酯、LDL水平均下降，HDL水平上升；CRP、ESR水平均下降。同時(shí)，信長(zhǎng)慧等［41］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷片具有一定的降血脂功能，并能有效降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率。

6 小 結(jié)

RA患者CV風(fēng)險(xiǎn)的增加與全身多系統(tǒng)炎癥增加是密切相關(guān)的。有效的抗風(fēng)濕治療可能會(huì)增加膽固醇、LDL和HDL的水平，這個(gè)觀點(diǎn)有悖于傳統(tǒng)RA的血脂觀點(diǎn)。雖然這部分增加膽固醇和LDL對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響目前尚不確定，但是有效的抗風(fēng)濕治療對(duì)RA患者的預(yù)后是有積極作用的，可能暗示抗炎給患者所帶來(lái)的好處超過(guò)脂質(zhì)改變可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。2015年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟也建議將總膽固醇與HDL的比值作為衡量RA患者CV的指標(biāo)之一，這也提示我們，有效的抗風(fēng)濕治療會(huì)改變RA患者的血脂譜。因此，持續(xù)有效的抑制炎癥反應(yīng)對(duì)降低CV風(fēng)險(xiǎn)有著重要意義。

雖然有效識(shí)別患者增加CV的檢測(cè)手段尚未完全成熟，但從RA患者中篩選出具有CV高風(fēng)險(xiǎn)的患者，并進(jìn)行分層管理則是這項(xiàng)檢測(cè)手段的關(guān)鍵所在。無(wú)創(chuàng)性的影像學(xué)評(píng)估方法可能有助于提高評(píng)價(jià)的靈敏度，但需要進(jìn)一步的研究評(píng)估這些技術(shù)，能夠使其盡快納入常規(guī)的臨床診療體系中。

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收稿日期：2023-03-10；修回日期：2023-04-15