腦耗鹽綜合征的研究進展

岑暢飛，余 平，王汝全

（三峽大學附屬仁和醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌 443001）

低鈉血癥（血鈉＜135 mmol/L）是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者最常見的電解質(zhì)紊亂。有報道指出，低鈉血癥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中的發(fā)病率可高達50%。低鈉血癥可增加患者的抽搐風險及腦水腫、占位效應甚至死亡的發(fā)生率，從而導致患者死亡率、住院費用、再入院率增加以及住院時間延長[1]。導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者血鈉低下的主要原因有兩種：腦耗鹽綜合征（cerebral salt-wasting syndrome，CSWS）和抗利尿激素分泌異常綜合征（Syndrome of Inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH），其 中CSWS 是 導 致神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者發(fā)生低鈉血癥的最常見原因（占44.2%）[2]。CSWS 是指涉及下丘腦的顱內(nèi)病變導致通過腎臟途徑的鈉鹽丟失增多，進而出現(xiàn)以低鈉血癥、高尿鈉、低血容量、脫水為臨床表現(xiàn)的綜合征。CSWS與SIADH 在臨床表現(xiàn)上有許多相似之處。目前，關于CSWS 的發(fā)生機制尚不完全清楚，診治方面也存在一些困惑和爭議。本文通過回顧相關文獻，就CSWS 的發(fā)生機制、診斷、與SIADH 的鑒別以及治療進展等方面進行綜述。

1 病因

CSWS 的概念是1950 年由Peters 等首先提出的，其定義為顱腦病變時經(jīng)腎臟途徑排出的鈉過多，進而導致低鈉血癥和細胞外液容量減少。然而，隨著1957 年Schwantz 等提出SIADH 的概念后，CSWS一度被廢棄，之后臨床醫(yī)師往往將低鈉血癥歸納于SIADH 的范疇。1981 年Nelson 等對12 例患者診斷為SIADH 提出疑問，認為他們雖符合SIADH 的實驗室診斷標準，但伴有明顯的血容量不足，不符合SIADH 的特征，這讓臨床醫(yī)生重新認識了CSWS。隨著臨床認識的不斷加深，人們發(fā)現(xiàn)CSWS 的發(fā)生率遠遠高于SIADH[3-4]。CSWS 的確切病因目前尚不完全清楚，通常繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，最常見的是繼發(fā)于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血。有報道指出，在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)的嚴重低鈉血癥中，CSWS 占比達1/4。CSWS 也可見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術后如垂體手術、前庭神經(jīng)鞘瘤切除術、顱骨重塑術后，另外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染如病毒性腦膜炎、結核性腦膜炎以及顱內(nèi)惡性腫瘤、顱腦外傷等也可引起本病[5-6]。

2 發(fā)病機制

CSWS 以鈉負平衡和容量缺失為特征，但目前導致CSWS 發(fā)生的確切機制尚不清楚。主要有2 種理論學說[7]：一是交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。交感神經(jīng)張力在腎臟近端小管的鈉和水吸收以及球旁上皮樣細胞釋放腎素中起著重要作用。腎素- 血管緊張素- 醛固酮（RAAS）系統(tǒng)在維持整個機體水鈉穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著主要作用。腎素由腎臟產(chǎn)生、儲存和釋放，當腎素釋放時，可引起一系列復雜而持續(xù)的酶促反應，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的激活、血管緊張素Ⅱ（AT Ⅱ）的產(chǎn)生等。AT Ⅱ是一種強效的血管加壓素，可促進外周血管系統(tǒng)的收縮，直接影響血管壓力，增強交感神經(jīng)張力，并刺激抗利尿激素（ADH）的釋放。AT Ⅱ還可增加腎臟血流量，從而維持適當?shù)哪I小球濾過率。此外，AT Ⅱ還可刺激腎上腺釋放鹽皮質(zhì)激素醛固酮，當醛固酮與集合管和遠曲小管的細胞內(nèi)相應受體結合后，會導致腎臟對鈉和水的重吸收增加，對鉀的排出量增加。各種顱腦疾病引起中樞神經(jīng)損傷時，下丘腦的損傷會導致交感神經(jīng)張力降低。腎交感神經(jīng)興奮性的降低使得RAAS 系統(tǒng)被抑制，腎素和醛固酮的釋放減少，腎小球濾過率增加，進而導致近端小管對鈉、水的重吸收減少，尿鈉排泄和尿量增多，最終導致血鈉和血容量的減少。二是循環(huán)系統(tǒng)中利鈉肽的調(diào)節(jié)作用。利鈉肽具有促尿鈉分泌、利尿、擴張血管、抑制腎素及醛固酮分泌的作用。目前已發(fā)現(xiàn)的利鈉肽主要有腦利鈉肽（BNP）、心房利鈉肽（ANP）、C 型利鈉肽（CNP）三種。下丘腦及其交感神經(jīng)投射部位可表達這三種利鈉肽，大腦損傷后利鈉肽尤其是BNP 釋放增加，BNP通過受損的血腦屏障進入血液循環(huán)，作用于腎小管集合管，抑制鈉的重吸收并減少腎素及醛固酮的釋放，同時拮抗精氨酸加壓素（AVP）效應，從而導致尿鈉排泄增多、血鈉減少。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 診斷

目前尚沒有統(tǒng)一的CSWS 診斷標準，但在低鈉血癥發(fā)展過程中早期尿鈉測定和尿量增加對CSWS 的診斷非常有用[8]。若尿鈉＞20 mmol/L 或＞80 mmol/d，同時伴有尿量＞1.8 L/d，要警惕CSWS 的可能。對于低鈉血癥患者，若具備下列4 項情況中的至少2 項，可考慮診斷為CSWS ：

（1）有低血容量的臨床表現(xiàn)，如皮膚黏膜干燥、心率增快、低血壓等；（2）有脫水的實驗室證據(jù)，如血紅蛋白、紅細胞壓積、血尿素氮或血清白蛋白升高；（3）根據(jù)出入量確定液體負平衡和/ 或體重減輕；（4）中心靜脈壓（CVP）＜6 cmH2O。其他潛在導致低鈉血癥的原因也要進一步尋找，如SIADH、多飲、腎臟疾病、使用利尿劑、心力衰竭、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、生長激素缺乏、假性低鈉血癥等。當實驗室檢查發(fā)現(xiàn)低鈉血癥和尿鈉水平升高時，必須排除其他可能導致低鈉血癥的原因，才考慮診斷為CSWS。

3.2 CSWS 同SIADH 的鑒別

SIADH 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病刺激下丘腦- 垂體軸，導致ADH 的異常釋放，從而引起水潴留、尿鈉排泄增多以及稀釋性低鈉血癥等相關臨床表現(xiàn)的一組綜合征。SIADH 在實驗室結果方面與CSWS 有相似之處，如低鈉血癥、尿鈉排泄增加、濃縮尿等。臨床鑒別CSWS 與SIADH 至關重要，因為二者的治療措施完全不同。SIADH 通常需限制液體的攝入，而CSWS患者通常容量不足，需進行補液和補鈉治療，如采用SIADH 治療策略則是有害的，會進一步加重低血容量。SIADH 由于水潴留通常表現(xiàn)為等容量或高容量，而CSWS 則表現(xiàn)為低容量。因此，容量狀態(tài)的評估是鑒別SIADH 與CSWS 的關鍵點。臨床評估血容量的金標準是放射性同位素稀釋技術，包括利用鉻-51 標記的紅細胞和碘-131 或碘-125 標記的人血清白蛋白來評估血容量。100 年前，Valdemar 首次提出了該項技術，然而，由于成本昂貴和測試程序復雜，該項技術目前更多地用于實驗室研究，而不是臨床診斷。因此，容量狀態(tài)的評估更多地是依賴于患者的臨床特征。皮膚黏膜干燥、心動過速、體位性低血壓等癥狀、體征有助于CSWS 的診斷，而SIADH 患者則通常沒有這些表現(xiàn)。然而，這些癥狀、體征可能受到許多因素的影響，而且這些差異有時并不總是明顯的，主觀判斷上也可能有誤。此外，那些在重癥監(jiān)護病房密切監(jiān)測容量狀態(tài)并能夠得到及時補充液體而無脫水或低血容量的患者，不應排除在CSWS 的診斷之外。以下指標有助于鑒別CSWS 與SIADH（表1）。

表1 CSWS 與SIADH 的區(qū)別

有研究提出，尿酸排泄分數(shù)（fractional excretion of uric acid，F(xiàn)EUA）在低鈉血癥的診斷中具有重要作用，而且是區(qū)分CSWS 和SIADH 的可靠“工具”。FEUA 的計算公式為：FEUA=100×（血清肌酐× 尿尿酸）/（血清尿酸× 尿肌酐）。FEUA 的正常值范圍是4% ～11%。在心因性多飲致滲透壓調(diào)定點重設的低鈉血癥患者中，F(xiàn)EUA 值通常正常（4% ～11%）。在伴有充血性心力衰竭和肝硬化（機體有效循環(huán)血容量減少伴周圍組織水腫）的低鈉血癥患者中，F(xiàn)EUA通常＜4%。SIADH 和CSWS 患者在大多數(shù)情況下都伴有FEUA 升高（＞11%）。尿酸通常與鈉離子一起在近端小管被重吸收，在SIADH 中，由于細胞外液容量的增加，鈉離子的重吸收可能會減少，進而導致尿酸的重吸收也相應減少，使尿液中尿酸的排泄增加。而在CSWS 中尿酸排泄增加的機制尚不完全清楚，一般認為可能是發(fā)生CSWS 時溶質(zhì)性利尿所致，同時也可能與近端小管的鈉離子及尿酸鹽共轉(zhuǎn)運體受損有關。發(fā)生SIADH 時，隨著血清鈉離子水平的糾正FEUA 可逐步恢復正常，而發(fā)生CSWS 時即使低鈉血癥得到糾正后FEUA 仍持續(xù)升高（＞11%）。因此，動態(tài)監(jiān)測FEUA 有助于CSWS 和SIADH 的鑒別診斷。

4 治療

持續(xù)性低鈉血癥與遲發(fā)型腦缺血導致的腦梗死及血管源性腦水腫密切相關。因為CSWS 患者對低鈉血癥的耐受性較差，甚至血鈉的輕微降低都會加重血管源性腦水腫，因此應迅速識別并及時處理。早期采取恰當?shù)拇胧┘m正由CSWS 引起的低鈉血癥至關重要，及時科學地治療CSWS 不僅可以促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病的恢復，還可以有效減少各種并發(fā)癥的發(fā)生。CSWS 通常繼發(fā)于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，因此首要的任務是處理蛛網(wǎng)膜下腔出血和動脈瘤以及相關的中樞神經(jīng)損傷。其次，在治療低鈉血癥時必須保證患者充足的血容量，保持充足的血容量可有效減少因血管痙攣所導致的腦梗死的發(fā)生。通常情況下，對于輕中度低鈉血癥患者給予補充等滲鹽水即可，等滲鹽水一方面可以改善低容量，另一方面可以恢復血鈉水平。對于中重度低鈉血癥患者，可采取更積極的補鈉策略，補充高滲鹽水如3%氯化鈉和/或氯化鈉片劑（1 ～2 g，最多3 次/d），同時限制水的攝入。對于常規(guī)治療難以糾正的低鈉血癥，可考慮使用氟氫可的松。氟氫可的松是一種能夠改善腎臟保鈉作用的鹽皮質(zhì)激素，在20 世紀80 年代首次報道用于治療3 例老年顱腦損傷患者的CSWS，取得了良好效果，隨后陸續(xù)有氟氫可的松在CSWS 患者中使用的個案報道。Misra 等人進行的一項隨機臨床試驗證實了氟氫可的松在治療顱腦損傷致CSWS 相關的低鈉血癥中的作用，氟氫可的松（口服劑量為0.1 ～0.4 mg/d，起始小劑量）可使早期血清鈉水平恢復正常，且不會影響6 個月的預后。在CSWS 患者糾正低鈉血癥的過程中必須注意：在將血鈉提高到安全水平的過程中應動態(tài)監(jiān)測血鈉濃度，補鈉過度可導致高鈉血癥，引起肌肉抽搐、癲癇發(fā)作、昏迷甚至死亡。另外，低鈉血癥不可糾正過快，尤其是對于慢性低鈉血癥患者，若糾正過快有可能導致腦橋中央髓鞘溶解的風險。通常血鈉上升速度每天不超過10 ～12 mmol/L，對于那些長期低鈉血癥的患者，推薦糾正速度為每2 h 不超過1 mmol/L 或24 h 不超過10 mmol/L。應特別注意低血容量性低鈉血癥患者，當血容量恢復時，血鈉水平可能會迅速升高。一旦達到正常的血容量，應再次評估低鈉血癥的程度。應當注意，額外的液體可能會導致腦水腫、肺水腫、心力衰竭和腎功能不全的發(fā)生，故應避免給患者輸注過多的液體，尤其是那些充血性心力衰竭或慢性腎功能衰竭（中風患者常見的合并癥）患者。通過及時合理的治療，CSWS 通常會在幾周至幾個月內(nèi)得到糾正，長期治療并不需要。非蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的CSWS 患者大多數(shù)預后良好。但是，盡管采取了最佳治療策略，仍有一些病人可能有輕微的神經(jīng)功能缺損。CSWS 的治療必須發(fā)揮多學科協(xié)作的優(yōu)勢，跨專業(yè)團隊（如急診科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、ICU 醫(yī)師、?？谱o士和藥劑師）的參與能改善患者的預后。

5 小結與展望

CSWS 是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中導致低鈉血癥的最常見原因，雖然目前對其認識較前逐步加深，但其確切的發(fā)病機制仍不清楚。CSWS 與SIADH 有許多相似的臨床特征，但治療策略完全不同，故鑒別CSWS 與SIADH 至關重要。雖然容量狀態(tài)的評估和FEUA 在鑒別CSWS 與SIADH 中發(fā)揮著重要作用，但也存在著一定的局限性。在未來的工作中，我們應當進一步研究CSWS 的病理生理機制，同時進一步研究探索無創(chuàng)、簡便、安全的容量評價指標或方法，從而更有利于CSWS 的診治，降低患者的病死率，改善其預后。