張妍妍，宋小剛，馬霞，門琦軒，陳永清

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院心血管內(nèi)科，甘肅蘭州 730050；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，寧夏銀川 750004；3.甘肅省中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，甘肅蘭州 730050

認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）是由多種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能多領(lǐng)域、不同程度的損傷，持續(xù)惡化可導(dǎo)致患者癡呆。根據(jù)其病變程度可分為輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆。高血壓是老年人群最常見的慢性疾病之一，長期高血壓可引起腦部組織和功能損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，進(jìn)一步可發(fā)展為癡呆[2]。繼心血管疾病、腦血管疾病和腫瘤之后，癡呆已成為危害老年人群身心健康的第4大病因[1]。近年來，尿酸（uric acid，UA）對(duì)認(rèn)知功能影響的相關(guān)研究越來越多，但尚無定論。本文就老年高血壓人群血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床早期預(yù)防老年人群的認(rèn)知損害、延緩癡呆的發(fā)生發(fā)展提供一定的理論參考。

1 SUA與原發(fā)性高血壓

UA是一種水溶性抗氧化劑，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮清除自由基功能，同時(shí)兼具金屬離子螯合功能。任何影響UA攝入和代謝的因素均可導(dǎo)致SUA水平升高。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，生理濃度的SUA可減少脂質(zhì)過氧化，減少自由基對(duì)脫氧核糖核酸的氧化損傷，清除超氧化物、羥自由基和單線態(tài)氧；上述反應(yīng)主要通過阻止超氧化物歧化酶的降解和酪氨酸殘基的硝化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)[3]。低水平SUA會(huì)減弱細(xì)胞的抗氧化能力；而高水平SUA不僅是痛風(fēng)的主要致病因素，亦是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。心血管疾病和心血管危險(xiǎn)因素可增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。SUA水平與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)、心力衰竭等心血管疾病呈正相關(guān)[5]；其機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激反應(yīng)增加、一氧化氮可利用性下降、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)增加、血管平滑肌細(xì)胞增生、胰島素抵抗和代謝紊亂[6]。

研究證實(shí)，SUA水平的增加是患者由前期狀態(tài)進(jìn)展為高血壓的預(yù)警標(biāo)志[7]。Mortada[8]研究顯示，氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮功能障礙在高血壓等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，SUA可顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞中活性氧化物質(zhì)和血管緊張素Ⅱ的生成。Kuwabara等[9]在一項(xiàng)納入9萬多例受試者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，SUA水平每升高1mg/dl，高血壓患者的患病率便增加1.2倍。此外，SUA水平的四分位數(shù)分組顯示，SUA水平最高組的男性和女性高血壓患病率分別為最低組的1.7倍和3.4倍。這一結(jié)果與楊堅(jiān)煒[4]的研究結(jié)果一致，即較高的基線SUA水平可單獨(dú)增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zhu等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者相比，高血壓前期組和高血壓組患者的SUA水平顯著升高，提示較高的SUA水平與中國成年人的高血壓前期和高血壓相關(guān)。研究顯示，高尿酸血癥患者的SUA水平與血壓呈正相關(guān)，推測(cè)腎臟損害可能參與高血壓和高尿酸血癥的病理過程，SUA和血壓水平的異常相互影響、相互促進(jìn)[11]。Sanchez-Lozada等[12]研究表明，細(xì)胞外UA水平的升高可導(dǎo)致痛風(fēng)、腎結(jié)石及血管鈣化中尿酸的沉積，細(xì)胞內(nèi)尿酸鹽的增加可能密切參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病過程。綜上，高尿酸血癥可增加高血壓的患病率并增加心腦血管疾病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 SUA與神經(jīng)退行性認(rèn)知功能障礙

2.1 SUA的神經(jīng)保護(hù)作用

作為人體至關(guān)重要的抗氧化劑，SUA主要通過清除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制過氧化亞硝酸鹽介導(dǎo)的硝化反應(yīng)，增強(qiáng)紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化等途徑，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激水平[12]。UA正是通過其抗氧化特性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這種神經(jīng)保護(hù)作用主要體現(xiàn)在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）等神經(jīng)退行性疾病所致的癡呆患者中。

β淀粉樣蛋白1–42是評(píng)估認(rèn)知功能的生物標(biāo)志物，高水平SUA可降低該蛋白的不利影響。Ye等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高水平SUA可降低患者認(rèn)知功能的下降速度，特別是在MCI和AD亞組女性受試者中。高水平SUA可降低帕金森病性癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于90 214例患者的對(duì)照研究提示，UA對(duì)PD具有保護(hù)作用，且存在性別差異[14]?？椎律彽萚15]研究認(rèn)為，SUA可減輕PD癡呆患者的癥狀，推測(cè)其可能是通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)多巴胺神經(jīng)元。此外，UA對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞也具有一定的保護(hù)和促進(jìn)作用[16]。

Molshatzki等[17]研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病患者的低UA水平與其較差的認(rèn)知功能有關(guān)，基線SUA水平的增加與認(rèn)知能力的增強(qiáng)相關(guān)。Xue等[18]研究提示，低水平UA是MCI的危險(xiǎn)因素。李倩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患者，其SUA水平與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分呈正相關(guān)，與MCI呈負(fù)相關(guān)，SUA可保護(hù)衰老相關(guān)的認(rèn)知功能下降。若患者既往有心血管疾病，較低的SUA水平與之后更低的認(rèn)知功能存在相關(guān)性，這與白靜等[20]的研究結(jié)論一致。Euser等[21]研究提示，較高的SUA水平與老年癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的降低及更好的認(rèn)知功能有關(guān)，在矯正心血管危險(xiǎn)因素后，高水平的SUA對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用仍有意義。

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平與AD大鼠學(xué)習(xí)能力的改善存在顯著的量效關(guān)系，其中SUA為5～10mg/（kg·d）組大鼠的改善效果最佳，其余組大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用均下降或消失，表明SUA對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用存在濃度依賴性[22]。一項(xiàng)基于2102例中國老年人的大型橫斷面研究顯示，只有SUA水平處于正常范圍時(shí)，較高的SUA水平才與MCI發(fā)病率較低、認(rèn)知功能較好相關(guān)，認(rèn)知功能隨著SUA水平的提高而提高；該研究還提供了SUA水平升高與高尿酸血癥患者M(jìn)CI無關(guān)的證據(jù)[23]。

2.2 SUA的神經(jīng)損害作用

關(guān)于SUA與神經(jīng)退行性病變的關(guān)系，有學(xué)者提出SUA神經(jīng)損害論。劉佳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，基線UA位于高水平時(shí)，患者的認(rèn)知能力下降速度增加，SUA可能通過β淀粉樣蛋白效應(yīng)參與AD的產(chǎn)生，SUA通過增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的促凋亡作用對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生不利影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平SUA患者的言語記憶能力和工作記憶測(cè)試能力表現(xiàn)不佳[13]。高尿酸飲食可增加促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)，激活Toll樣受體4/核因子NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)Wistar大鼠海馬中膠質(zhì)細(xì)胞增生。研究認(rèn)為，UA可激活Toll樣受體4/核因子NF-κB信號(hào)通路，通過引起海馬炎癥、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增生等途徑，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[25]。

3 SUA與血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）

血管性癡呆是VCI發(fā)展的終末階段，是第2大癡呆類型，其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，SUA是機(jī)體含量最豐富的天然抗氧化劑，其通過保護(hù)神經(jīng)元減緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的下降。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SUA水平升高至4mg/dl以上時(shí)，抗氧化作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸饔?，SUA可參與神經(jīng)元損害及多種心腦血管疾病的進(jìn)展中[26-28]。研究發(fā)現(xiàn)，氧自由基等有害物質(zhì)可參與VCI的發(fā)生、發(fā)展過程[29]。當(dāng)神經(jīng)元受到慢性缺氧、炎癥因子和老齡化等氧化損傷因子影響時(shí)，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量活性氧，而過量的活性氧又可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，表現(xiàn)為脫氧核糖核酸斷裂、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過氧化，從而造成神經(jīng)元變性、代謝紊亂等[30]。Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，SUA在300～400μmol/L濃度區(qū)間時(shí)，VCI患者的SUA水平高于非認(rèn)知功能障礙人群，該區(qū)間尚未達(dá)到男性確診為高尿酸血癥范圍，在臨床上易被忽視[27]。Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的SUA與VCI相關(guān)，預(yù)測(cè)腦血管病患者發(fā)生輕度VCI的SUA最佳臨界濃度為353.96μmol/L，敏感度為68.50%、特異度為91.20%。SUA除可通過氧化應(yīng)激影響血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展外，也可通過血管的病理改變?cè)黾覥I和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31-32]，其機(jī)制與史秀麗[33]的研究結(jié)果一致。高水平SUA與血管相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，以上因素均可使個(gè)體發(fā)生VCI[31]。持續(xù)存在的血壓異常升高可引起長穿通支變性，導(dǎo)致深部腦白質(zhì)異常；還可引起血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞玻璃樣變性、纖維素樣壞死，導(dǎo)致血管狹窄，機(jī)體為保障腦血供，升高血壓，致小血管破裂，形成惡性循環(huán)[34]。

4 小結(jié)與展望

大量研究發(fā)現(xiàn)，UA在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展中起“雙刃劍”作用。在神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙中，SUA可降低患者認(rèn)知功能的下降速度，減低癡呆發(fā)病率；在VCI中，高水平SUA可加速CI進(jìn)展；SUA對(duì)老年高血壓群體認(rèn)知功能的影響存在最佳范圍值，在該范圍內(nèi)，老年高血壓人群認(rèn)知功能下降較慢，癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低；且SUA對(duì)心血管系統(tǒng)的損害作用較低，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，可使老年高血壓人群在上述兩方面獲益。上述研究結(jié)論為老年高血壓人群認(rèn)知功能的保護(hù)提供理論參考。