卵巢巨大室管膜瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

夏作利，潘丹，周素英，陳艷梅，楊小敏

溫州市人民醫(yī)院 病理科，浙江 溫州 325000

室管膜瘤多為起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜細(xì)胞的腫瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的膠質(zhì)瘤類型之一，可原發(fā)于卵巢，但后者極罕見。自1984年KLEIMAN等[1]首次報(bào)道3例原發(fā)性卵巢室管膜瘤后，流行病學(xué)報(bào)道病例約31例[1-16]。最新版WHO（2020年版）將卵巢室管膜瘤劃分在卵巢生殖細(xì)胞腫瘤一類，細(xì)分歸為單胚層畸胎瘤的神經(jīng)外胚層腫瘤高分化亞型?，F(xiàn)報(bào)告卵巢巨大室管膜瘤1例。

1 病例資料

患者，女，17歲，因“發(fā)現(xiàn)腹部包塊2個(gè)月余”于2013年6月22日入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125、CA199、NSE等均在正常范圍內(nèi)。婦科彩超示：盆腔內(nèi)偏右側(cè)見一囊實(shí)性團(tuán)塊，考慮卵巢來源可能，腫物大小18.5 cm×15.8 cm× 9.3 cm，囊壁內(nèi)見一菜花樣回聲團(tuán)塊，大小3.5 cm× 2.5 cm×0.5 cm。盆腔MRI示：盆腔囊實(shí)性占位，囊腺癌可能，腫物大小19.9 cm×17.0 cm×8.8 cm， 囊壁內(nèi)可見乳頭狀結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)大小4.2 cm× 3.9 cm×2.0 cm，盆腔見少量積液?；颊咄瓿上嚓P(guān)檢查后行盆腔腫塊切除術(shù)。術(shù)中探查見：右卵巢囊實(shí)性腫物，囊性為主，表面灰紅色，包膜完整，無粘連，腫物大小20.0 cm×18.0 cm×9.0 cm。術(shù)中冰凍診斷：“右卵巢低度惡性腫瘤，首先考慮神經(jīng)外胚層腫瘤，確診待常規(guī)切片”。臨床結(jié)合冰凍診斷考慮卵巢神經(jīng)外胚層腫瘤IA期，行“右附件+大網(wǎng)膜+ 左輸卵管系膜囊腫+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)”。手術(shù)順 利，術(shù)后患者安全返回病房，術(shù)后按BEP（博來霉 素+依托泊苷+順鉑）方案化療1次（12 d），拒絕再次化療，此后改服中藥。至今隨訪9年5個(gè)月，復(fù)查經(jīng)陰道B超示：右卵巢未探及（既往有手術(shù)史），子宮及左附件未見明顯異常。

病理鏡下HE染色顯示卵巢室管膜瘤的組織學(xué)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜瘤形態(tài)相同。低倍鏡下，囊壁無明顯內(nèi)襯上皮；瘤細(xì)胞排列成大小不等囊腔結(jié)構(gòu)，可見類似甲狀腺濾泡樣形態(tài)，或排列呈管狀、條帶狀、乳頭狀或連接成實(shí)性區(qū)（見圖1A）；具有特征性的真菊形團(tuán)和假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)：“真菊形”團(tuán)中間有小孔，細(xì)胞核位于菊形團(tuán)周邊，圍繞中心有多少不等粉染拉絲樣物質(zhì)呈放射狀排列（見圖1B）；“假菊形團(tuán)”中間為小血管，有瘤細(xì)胞圍繞小血管呈放射狀排列。高倍鏡：瘤細(xì)胞核中等偏小，直徑類似血管內(nèi)皮細(xì)胞核大小，細(xì)胞核圓形或卵圓形，細(xì)胞形態(tài)較一致，核染色中等強(qiáng)，可見細(xì)小核仁（見圖1C）。核分裂像較少，局灶細(xì)胞密集區(qū)可見核分裂 3～5個(gè)/10個(gè)高倍鏡視野（見圖1D）。細(xì)胞漿嗜酸性為主，局灶胞漿透亮，細(xì)胞輪廓呈柱狀或錐形（見圖1E）。

圖1 卵巢室管膜瘤HE染色鏡下形態(tài)圖

病理示：右卵巢低度惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化檢查符合卵巢室管膜瘤伴灶區(qū)細(xì)胞增生活躍。免疫組化結(jié)果顯示：瘤細(xì)胞表達(dá)Vim（+）、Pax8（+）、ER（+）、PR（+）、GFAP（+）、CD56（+）、Syn（+）；S-100（灶+）、AE1/AE3（灶+）、P16（部分+）；SOX10（-）、CD99（-）、CA125（-/+）、WT-1（+/-）、AFP（-）、α-inhibin（-）、EMA（-）、CR（-）；Ki67（熱點(diǎn)區(qū)15%+）（見圖2A-G）。

圖2 卵巢室管膜瘤免疫組化鏡下形態(tài)圖

2 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的室管膜瘤起源未定。發(fā)生于骶尾部的室管膜瘤被認(rèn)為起源于骶尾骨之上的皮下殘余室管膜島或硬脊膜外的終絲殘余和尾髓遺 跡[3]。卵巢和盆腔的室管膜瘤起源觀點(diǎn)不一。有研究認(rèn)為卵巢室管膜瘤可能起源于生殖細(xì)胞，室管膜樣結(jié)構(gòu)為其卵巢單胚層畸胎瘤的唯一成分。此外，還有起源于先天性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異位、苗勒源性神經(jīng)上皮細(xì)胞化生[2]或腹膜間質(zhì)細(xì)胞化生神經(jīng)外胚層組織等學(xué)說。卵巢室管膜瘤是一種原發(fā)于卵巢的生殖細(xì)胞腫瘤，細(xì)分屬于卵巢單胚層畸胎瘤的神經(jīng)外胚層腫瘤一類，后者包含三種組織學(xué)類型：分化型、原始型和間變型。卵巢室管膜瘤則屬于高分化型的神經(jīng)外胚層腫瘤。卵巢室管膜瘤發(fā)病率極低，臨床醫(yī)師或病理醫(yī)師對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)較少，筆者重點(diǎn)復(fù)習(xí)其中可檢索并具有較可靠臨床病理信息的病例約31例[1-16]，見表1。

表1 卵巢室管膜瘤31例臨床病理學(xué)特征

卵巢室管膜瘤的組織學(xué)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜瘤形態(tài)相同，免疫組化表達(dá)具有一定的特點(diǎn)，瘤細(xì)胞表達(dá)Vim（+）、GFAP（+）、CD56（+）、S-100（灶+）、Syn（+）等間葉或神經(jīng)類標(biāo)，而CD99、α-inhibin、CR、AFP陰性，Ki67表達(dá)偏低。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜瘤明顯不同的是，卵巢室管膜瘤特異性高表達(dá)ER、PR、Pax8。有研究結(jié)果表明，Pax-8在卵巢苗勒氏管起源的良惡性腫瘤中具有較高的特異性及敏感性[4]，ER和PR在顱內(nèi)外發(fā)生的室管膜瘤表達(dá)不一，顱腦內(nèi)ER表達(dá)率10%、PR表達(dá)率20%，而顱外的ER、PR的表達(dá)率分別為100%和80%[5]。ER、PR這一表達(dá)特點(diǎn)將為診斷卵巢原發(fā)性室管膜瘤提供佐證，為臨床用藥提供依據(jù)。LOPEZ等[6]報(bào)道卵巢室管膜瘤在組織學(xué)上與中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜瘤相似，但可能具有更廣泛的免疫表型。他們的下一代測(cè)序顯示ATRX和NF2基因拷貝數(shù)丟失。EWSR1熒光原位雜交在大于90%的細(xì)胞中顯示22q的單生性，這些分子改變以前在卵巢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)外室管膜瘤中未見報(bào)道。

卵巢原發(fā)的室管膜瘤十分罕見，發(fā)病率極低，發(fā)病部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，尤其是在冰凍快速診斷的時(shí)候，沒有良好的組織形態(tài)和染色效果，以及沒有免疫組化，容易漏診或誤診。診斷時(shí)應(yīng)細(xì)心、謹(jǐn)慎，鑒別診斷總結(jié)如下：①卵巢上皮來源的腫瘤：漿液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、卵巢移形細(xì)胞癌等；當(dāng)冰凍鏡下出現(xiàn)一些真、假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)是診斷卵巢原發(fā)的室管膜瘤的關(guān)鍵；漿液性腫瘤則有或多或少的內(nèi)襯立方狀上皮及較多的乳頭結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，核分裂易見；如果出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位的間質(zhì)、陳舊性出血背景或內(nèi)膜腺上皮則支持子宮內(nèi)膜樣腫瘤；卵巢移形細(xì)胞腫瘤組織學(xué)表現(xiàn)為突向囊腔的分支狀乳頭，乳頭中央可見纖維血管軸心，細(xì)胞具有典型的核溝，胞質(zhì)嗜酸或透明，細(xì)胞較大，可見瘤細(xì)胞實(shí)性細(xì)胞巢，巢中央有空腔，腔內(nèi)含嗜酸性黏液樣物，內(nèi)襯纖毛柱狀上皮；上皮來源的惡性腫瘤多半有壞死，免疫組化不表達(dá)神經(jīng)類標(biāo)記可鑒別。②顆粒細(xì)胞瘤：屬于性索-間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，具有特征性的細(xì)胞核溝、瘤細(xì)胞規(guī)則環(huán)形排列的Call-Exner小體，后者需與菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)鑒別，雖然Call-Exner小體也有離心性排列，但沒有無核空暈區(qū)和胞漿拉絲樣形態(tài)；常規(guī)切片顆粒細(xì)胞瘤有α-inhibin、CD99、CR等表達(dá)；卵巢室管膜瘤GFAP、Pax8、ER、PR等表達(dá)。③未成熟畸胎瘤：未成熟畸胎瘤成分多樣，呈多胚層組織形態(tài)，可以局灶出現(xiàn)室管膜樣結(jié)構(gòu)[6]或菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，但不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。免疫組化顯示未成熟畸胎瘤多胚層特點(diǎn)。

據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，約61%患者發(fā)病時(shí)已經(jīng)發(fā)生腫瘤播散，其播散部位多為膀胱直腸窩、乙狀結(jié)腸、盲腸、肝、脾、子宮、子宮闊韌帶、膀胱、橫膈、髂窩、網(wǎng)膜、腹壁等部位，也可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。多數(shù)患者行腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后輔以化療[10-15]、激素治療[1-8]或前兩者藥物聯(lián)合使用[13]，個(gè)別放療。傳統(tǒng)化療方案主要有: 長(zhǎng)春新堿+更生霉素+環(huán)磷酰胺（VAC）[14]、環(huán)磷酰胺+順鉑+吡柔比星（CPA）、依托泊苷（VP-16）、博來霉素（BLM）、博來霉素+依 托泊苷+順鉑（BEP）、紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+順鉑（TIP）[10]等方案。卵巢室管膜瘤高表達(dá)ER、PR的特點(diǎn)[5]，提示三苯氧胺（商品名他莫昔芬）激素治療可能有效[11-12]。KLEINMAN等[1]報(bào)道2例IIIc期患者，1例術(shù)后4年腫瘤多處復(fù)發(fā)，予三苯氧胺治療繼續(xù)存活5年，另1例術(shù)后5年死于腫瘤縱隔轉(zhuǎn)移?；颊咝心[瘤減滅術(shù)并術(shù)后輔以化療、激素治療或兩者藥物聯(lián)合使用?；颊哳A(yù)后較好，即使有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)及化療效果仍較理想。曾德華等[16]復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道隨訪23例，5年以上存活13例，最長(zhǎng)51年；5年以下10例，均帶瘤存活；死亡3例（其中1例證實(shí)死于腸癌）。本例年輕患者術(shù)后予博來霉素+依托泊苷+順鉑（BEP）方案化療1次（12 d），拒絕再次化療，此后改服中藥，門診B超隨訪9年5個(gè)月，情況良好。

卵巢原發(fā)的室管膜瘤十分罕見，診斷具有較大的難度，尤其是在冰凍快速診斷時(shí)，組織形態(tài)和染色效果不理想，且沒有免疫組化， 容易出現(xiàn)漏診或誤診情況。但如果在冰凍診斷卵巢腫瘤的過程中考慮到此病，一般不容易誤診，病理醫(yī)師有必要加強(qiáng)對(duì)該罕見腫瘤的認(rèn)識(shí)。目前隨訪資料顯示卵巢室管膜瘤屬于低度惡性腫瘤，患者發(fā)病以年輕患者為主，預(yù)后較好，即使有術(shù)后多次復(fù)發(fā)病史或盆腹腔轉(zhuǎn)移、大網(wǎng)膜播散及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等晚期病例，仍可以通過手術(shù)治療并輔以放化療，獲得較好治療效果，預(yù)后好于顱內(nèi)原發(fā)性病例。患者術(shù)前的早發(fā)現(xiàn)、早期正確病理診斷以及初次手術(shù)較徹底的手術(shù)方式有助于減少術(shù)后復(fù)發(fā)率以及延長(zhǎng)復(fù)發(fā)周期，建議術(shù)后長(zhǎng)期隨訪。該病目前以腫瘤減滅術(shù)治療為主，術(shù)后傳統(tǒng)化療方案如：VAC、CPA、VP-16、BLM、BEP，以上化療方案效果不一，在復(fù)發(fā)病例中運(yùn)用激素類藥物治療或TIP化療方案取得了較好治療效果，基因分子檢測(cè)、尋找靶向藥物、建立個(gè)體化治療策略將是今后的方向。