楊 瑞 趙金偉 曹一鵬 李 玲

1 天津市人民醫(yī)院 300121; 2 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及多系統(tǒng)和臟器的自身免疫性疾病,在疾病發(fā)展過(guò)程中,免疫復(fù)合物的沉積及自身抗體的激活也可能介導(dǎo)噬血現(xiàn)象。噬血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一種不受控制的免疫激活綜合征,不及時(shí)治療會(huì)危及生命。在早期,HLH與SLE某些臨床特征相似,但HLH的病程進(jìn)展迅速,死亡率較高。本文旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)SLE相關(guān)HLH的認(rèn)識(shí)和警惕,以促進(jìn)該病的早期診斷和治療。

1 病例資料

患者女,39歲,因“間斷發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛8年,再發(fā)7d”于2021年3月2日入院?；颊?年前曾出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀,診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎”,經(jīng)口服醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等治療后病情緩解,隨后逐漸減少藥物劑量,近1年來(lái)口服潑尼松2.5mg qd及羥氯喹0.2g bid治療。在入院前3個(gè)月,再次出現(xiàn)雙手指間關(guān)節(jié)腫痛,加用甲氨蝶呤4片qw治療,由于脫發(fā)明顯,改用來(lái)氟米特10mg qd治療。在入院前1周,患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫達(dá)39.0℃,伴有畏寒和關(guān)節(jié)腫痛,無(wú)新發(fā)皮疹和口腔潰瘍,無(wú)咳嗽、咳痰,無(wú)尿急、尿痛,無(wú)腹脹、腹瀉,癥狀持續(xù)不緩解。既往無(wú)高血壓、糖尿病等慢性病史,無(wú)特殊用藥及毒物接觸史,家族中無(wú)遺傳病史。

入院體格檢查:T 37.4℃ ,R 21次/min,P 104次/min,BP 110/75mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚,頸部皮膚可見(jiàn)片狀淤斑,余全身皮膚黏膜未見(jiàn)皮疹。雙側(cè)頸部可觸及2個(gè)綠豆大小腫大的淋巴結(jié),質(zhì)軟,按壓無(wú)疼痛。咽紅,扁桃體無(wú)腫大。雙手第2、3近端指間關(guān)節(jié)腫脹、壓痛,活動(dòng)受限。心肺查體陰性,肝脾未及。雙下肢無(wú)水腫。四肢肌力正常,病理征陰性。

輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.48×109/L,中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%) 89.3%,血紅蛋白(Hb)117g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)212×109/L;凝血功能示:纖維蛋白原(FIB)4.73g/L,D-二聚體1.29μg/ml;生化示:白蛋白(ALB)36.9g/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)27U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)39U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)106U/L,堿性磷酸酶(ALP)95U/L,甘油三酯 (TG)2.12mmol/L;免疫球蛋白G(IgG)18.8g/L,免疫球蛋白E(IgE)143.71g/L,補(bǔ)體C3 0.56g/L,補(bǔ)體C4 0.07g/L,抗核抗體(ANA)陽(yáng)性,顆粒型1∶1 000,抗核糖核蛋白/史密斯抗體(nRNP/Sm)陽(yáng)性,抗干燥綜合征A抗體(SS-A)陽(yáng)性,抗增殖細(xì)胞核抗原抗體(PCNA)陽(yáng)性,抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)陽(yáng)性,抗核糖體P蛋白抗體(ARPA)陽(yáng)性,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜陰性;血沉(ESR)50mm,C-反應(yīng)蛋白(CRP)9.3mg/L,鐵蛋白(SF)775.13μg/L,白細(xì)胞介素-6(IL-6)116.78pg/ml;24h尿蛋白定量0.14g;T淋巴細(xì)胞亞群:CD3+T細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 89%,CD3+CD4+T細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 64%,B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 2%;尿便常規(guī)、類風(fēng)濕因子、抗CCP抗體、APF、AKA未見(jiàn)異常;G試驗(yàn)、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、γ-干擾素釋放試驗(yàn)(TB-SPOT)、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒+梅毒陰性;四套雙側(cè)血培養(yǎng)(1周內(nèi)):陰性。影像學(xué)檢查提示:胸部CT未見(jiàn)明顯異常;腹部彩超示:膽囊壁增厚,右腎實(shí)性占位(考慮錯(cuò)構(gòu)瘤)。入院后繼續(xù)接受潑尼松2.5mg qd、來(lái)氟米特10mg qd治療,考慮患者急性起病,以發(fā)熱為突出表現(xiàn),故經(jīng)驗(yàn)性使用哌拉西林鈉他唑巴坦4.5g q8h抗感染治療。患者仍持續(xù)發(fā)熱,最高體溫達(dá)39.2℃,在住院第3天開(kāi)始予以甲潑尼龍40mg bid靜脈滴注治療,并加用洛索洛芬鈉片60mg tid口服退熱,癥狀略有改善。

根據(jù)該患者的病史和治療過(guò)程:患者為中年女性,慢性病程,本次再發(fā)發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛及皮膚淤斑入院。根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果,血液檢查炎癥指標(biāo)升高,多個(gè)自身抗體包括抗核抗體、抗dsDNA抗體和SSA抗體等自身免疫抗體陽(yáng)性,補(bǔ)體下降,SLEDAI-2K為7分。SLE是一種自身免疫性疾病,常表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害,包括但不限于發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腎炎等。因此,該患者的診斷為SLE復(fù)發(fā),狼瘡性腎炎。由于患者長(zhǎng)期服用激素和免疫抑制劑,雖感染篩查結(jié)果為陰性,仍不能完全除外感染性發(fā)熱。

住院第8天患者仍有間斷發(fā)熱,精神稍差,復(fù)查發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞三系計(jì)數(shù)下降,鐵蛋白和轉(zhuǎn)氨酶升高,FIB降低,NK細(xì)胞活性降低,可溶性白介素2受體(sIL-2R/sCD25)升高,骨髓涂片顯示:粒系統(tǒng)比例增高,紅系統(tǒng)、巨核系統(tǒng)兩系比例正常,片中可見(jiàn)吞噬細(xì)胞,反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征待除外。以上符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?；颊叩闹委煼桨父臑榈厝姿?.5mg q8h靜脈注射和環(huán)孢素A(CsA)75mg bid,加用復(fù)方新諾明2片bid口服預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎等并發(fā)癥,患者體溫降至正常,激素逐漸減量。第16天,患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,鐵蛋白下降,ALT和AST恢復(fù)至正常水平,地塞米松減量為5mg q12h。第20天,患者帶藥出院,使用潑尼松30mg qd和20mg qn,規(guī)律隨診復(fù)查減量激素,一般情況好,未再發(fā)熱。在出院后3周復(fù)查化驗(yàn)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。3個(gè)月后隨訪未復(fù)發(fā)。患者治療過(guò)程中的部分化驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 化驗(yàn)結(jié)果

2 討論

1991年組織細(xì)胞學(xué)會(huì)正式提出HLH的概念,隨著對(duì)此病的不斷認(rèn)識(shí),近年來(lái)確診率逐年遞增。HLH與特定遺傳因素有關(guān),根據(jù)病因不同分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(反應(yīng)性)。原發(fā)性HLH多數(shù)有陽(yáng)性家族史,是一種常染色體隱性遺傳病,篩查可發(fā)現(xiàn)Unc13D、STX11、SH2D1A和BIRC4等基因缺陷[2],導(dǎo)致蛋白表達(dá)缺失和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性,最常影響2歲以下兒童,且發(fā)病年齡越小,病死率越高。繼發(fā)性HLH與全身性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病和某些藥物治療等有關(guān),近1/3的成人病例有一個(gè)潛在原因。Schram等[3]統(tǒng)計(jì)了68例HLH患者,平均隨訪時(shí)間為(32±2)個(gè)月,其中惡性腫瘤最常見(jiàn)(49%),感染相關(guān)HLH占33%,自身免疫性疾病占28%,特發(fā)性HLH占22%。專家認(rèn)為感染相關(guān)HLH是繼發(fā)性因素中最常見(jiàn)的形式,其中皰疹病毒科的EB病毒感染是最主要的誘因[4]。巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)是特指風(fēng)濕性疾病引起的HLH,SLE和成年型斯蒂爾病(Adult onset Still’s disease,AOSD)是常見(jiàn)病因。

SLE并發(fā)MAS的發(fā)病率為0.9%～4.6%[5]。其病理機(jī)制可能包括:(1)免疫復(fù)合物沉積于骨髓造血細(xì)胞,與SLE的疾病活動(dòng)有關(guān),稱為急性狼瘡噬血細(xì)胞綜合征;(2)自身抗體介導(dǎo)機(jī)制;(3)NK細(xì)胞活性降低,淋巴細(xì)胞的活化致炎癥因子(如TNF-α、IL-6、IL-8)過(guò)度分泌。其中,細(xì)胞因子過(guò)度分泌可能與MAS的主要臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的發(fā)展有關(guān),并有助于組織損傷和進(jìn)行性全身器官衰竭的發(fā)生。

MAS的首發(fā)癥狀是非特異性的,易被誤診、漏診,通常為急性或亞急性(1～4周),其主要臨床特征包括持續(xù)高熱(>38.5℃)和淋巴造血器官腫大、至少兩系的血細(xì)胞減少和骨髓中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。部分患者可能有非特異性皮膚受累,表現(xiàn)為高度多形性,包括紅斑疹、全身性紅皮病、水腫、淤點(diǎn)或紫癜等。這些臨床特征是由于活化的T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞功能受損產(chǎn)生過(guò)量細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致連鎖反應(yīng)[6]。因此,當(dāng)皮膚出現(xiàn)病變,尤其是皮下的泛胰腺樣結(jié)節(jié)時(shí),應(yīng)與潛在的T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。本例患者既往明確診斷為SLE、狼瘡性腎炎,長(zhǎng)期服用激素和免疫抑制劑。在疾病進(jìn)展過(guò)程中,出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛、皮膚淤斑,結(jié)合病史和查體,給予抗菌藥物治療的同時(shí)完善一系列檢查,排除了腫瘤引起的發(fā)熱,考慮SLE診斷明確,為活動(dòng)期。給予相關(guān)治療后,仍有間斷發(fā)熱,復(fù)查發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞減少,血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)氨酶升高,FIB下降,故臨床上應(yīng)高度警惕MAS的可能性。由于MAS缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查及病理特點(diǎn),目前臨床中大多沿用2004年國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)修訂的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)以確診,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)完善sIL-2R/sCD25升高,NK細(xì)胞活性降低,骨髓涂片可見(jiàn)吞噬細(xì)胞,且患者家族中無(wú)HLH家族史,成人MAS診斷最終得以明確。在疾病早期,MAS患者的外周血中不僅有TNF-α和IL-6升高,而且sIL-2R/sCD25、可溶性CD8(sCD8)以及尿中新蝶呤的水平均有增加。Jordan等[7]認(rèn)為sCD25是最有用的炎癥標(biāo)志物之一,因?yàn)樗c疾病當(dāng)前活動(dòng)的相關(guān)性比鐵蛋白或其他指標(biāo)更一致。鐵蛋白也是診斷MAS的重要依據(jù)之一,當(dāng)SF>10 000μg/L時(shí),對(duì)診斷MAS是高度敏感和特異性的。但許多醫(yī)院不具備sCD25的檢測(cè)條件,在診斷時(shí)不應(yīng)因?yàn)檫@一單一特征而延誤。姚海紅等[8]的研究也發(fā)現(xiàn),MAS患者血清鐵蛋白中位值為4 033μg/L,明顯高于HLH-2004國(guó)際診斷指南(>500μg/L),當(dāng)血清鐵蛋白>662.5μg/L可能用于預(yù)測(cè)SLE患者M(jìn)AS的發(fā)生。血細(xì)胞減少也是MAS的重要實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物,成人病例中約80%的患者有血小板減少和貧血,69%有白細(xì)胞減少,Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性的情況比較少見(jiàn)[6]。而SLE活動(dòng)期即使未合并MAS也常出現(xiàn)血細(xì)胞下降,對(duì)于疑似MAS的患者,積極進(jìn)行其他相關(guān)篩查有助于早期識(shí)別。應(yīng)該注意的是,過(guò)度炎癥、凝血功能障礙和血小板減少使MAS患者自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)非常高。在疾病早期,骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞的概率較低,對(duì)于高度懷疑MAS的患者,需要時(shí)應(yīng)反復(fù)穿刺以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。

與其他潛在原因引起的HLH相比,MAS的預(yù)后較好。MAS的治療多采用類固醇激素或聯(lián)合CsA治療。CsA是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑,對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化與增殖有明顯的抑制作用,對(duì)于家族性組織細(xì)胞增生癥和激素抵抗的MAS尤其是危重患者有顯著療效,早期使用可降低患者病死率。如患者對(duì)治療反應(yīng)較差,則推薦使用HLH-2004方案。部分患者需要激素沖擊治療,以及使用英夫利西單抗、達(dá)珠單抗和阿倫單抗等新型藥物作為HLH的補(bǔ)救性治療,需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)病情發(fā)展,應(yīng)考慮到繼發(fā)感染的問(wèn)題[7]。對(duì)于危及生命的急性出血患者,可能需要輸注血小板、新鮮冷凍血漿和活化因子。本例患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療,治療結(jié)果表明對(duì)原發(fā)病和MAS的控制都有利。需要警惕,部分活動(dòng)性SLE患者會(huì)繼發(fā)MAS,對(duì)于血細(xì)胞、鐵蛋白等相關(guān)指標(biāo)持續(xù)異常的患者,尤其常規(guī)激素治療后效果欠佳者,有必要將MAS納入鑒別診斷,并及時(shí)治療,以改善患者預(yù)后。