以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的自身免疫性腦炎12例臨床分析☆

黨靜 陳繼華

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一類(lèi)免疫機(jī)制介導(dǎo)的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病，任何年齡均可發(fā)病，急性或亞急性起病，臨床主要表現(xiàn)為精神異常、認(rèn)知功能障礙、癇性發(fā)作[1-2]。前兩種癥狀作為首發(fā)癥狀在AE中較為常見(jiàn)，故診斷正確率較高；但以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的AE相對(duì)較少見(jiàn)，易被單純地診斷為癲癇，而沒(méi)有進(jìn)行及時(shí)的免疫治療，影響預(yù)后。本研究分析2017年1月至2021年12月本院癲癇中心收治的12例以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀A(yù)E患者的一般資料及臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)性納入2017年1月至2021年12月我院癲癇診治中心確診的AE患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2022年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》中AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：非AE所致的癇性發(fā)作患者。本研究納入的患者本人或家屬已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法收集患者的臨床病歷資料，包括基本信息，癇性發(fā)作的種類(lèi)及次數(shù)，合并其它癥狀如精神癥狀、認(rèn)知功能障礙等，影像學(xué)表現(xiàn)包括頭部MRI、胸部CT及腹部彩超等，檢驗(yàn)結(jié)果如甲狀腺相關(guān)抗體、結(jié)締組織全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、腫瘤系列、腦脊液化驗(yàn)結(jié)果等，腦電圖結(jié)果，治療用藥和轉(zhuǎn)歸。血液和腦脊液的自身免疫性抗體檢測(cè)由長(zhǎng)沙金域醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室完成，檢測(cè)方法為CBA法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共收集12例患者，男性8例，女性4例，發(fā)病年齡17～65歲，中位數(shù)及上下四分位數(shù)為43（30，58）歲?？功?氨基丁酸B型受體（gammabaminobutyric acid B repector，GABABR）腦炎5例（其中GABABR和SOX-1抗體雙陽(yáng)性1例），男4例，女1例，中位年齡58歲，其中1例合并SOX-1抗體陽(yáng)性，僅血清GABABR抗體陽(yáng)性2例（抗體滴度分別為1∶10和1∶30）；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（Nmethyl D-aspartate,NMDAR）腦炎4例，男3例，女1例；抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因-1（leucine-rich glioma inactivated,LGI-1）腦炎2例，均為女性；抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin-associated protein-2,CASPR2）腦炎1例，男。

2.2 臨床特點(diǎn)12例患者均急性或亞急性（＜3個(gè)月）起病。合并認(rèn)知功能障礙5例，其中2例表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍和記憶力下降（抗LGI-1腦炎和抗GABAR腦炎各1例），3例表現(xiàn)為記憶力和定向力下降（抗GABAR腦炎2例，抗LGI-1腦炎1例）。合并精神癥狀3例，其中幻覺(jué)2例（抗LGI-1腦炎和抗GABAR腦炎各1例），躁動(dòng)1例（抗GABAR腦炎）。1例抗LGI-1腦炎患者前期表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍和記憶力下降，后出現(xiàn)幻覺(jué)。

2.3 癇性發(fā)作及其治療12例患者自發(fā)病起至出院，1例抗NMDAR腦炎患者癇性發(fā)作共1次，其余患者均發(fā)作≥2次?？笹ABABR腦炎患者5例均以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（generalized tonic clonic seizure，GTCS）為首發(fā)表現(xiàn)，其中1例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)；抗NMDAR腦炎患者中2例以全面強(qiáng)直發(fā)作起病，另2例患者以局灶繼發(fā)全面性發(fā)作起?。ㄆ渲?例患者整個(gè)病程僅發(fā)作1次），除僅癇性發(fā)作1次患者外，余3例患者病程中出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)；抗LGI-1腦炎2例患者均以GTCS發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)；1例抗CASPR2腦炎患者以單純運(yùn)動(dòng)性發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)，并出現(xiàn)Todd麻痹。1例患者未進(jìn)行抗癲癇藥物治療，余患者均進(jìn)行抗癲癇治療。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4.1 腦脊液 所有患者在我院行腰椎穿刺腦脊液檢查。顱壓升高者1例，余均在正常范圍內(nèi)；6例腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高（＞8×106/L，參考值0～8×106/L），均以淋巴細(xì)胞升高為主；總蛋白升高4例（＞450 mg/L，參考值150～450 mg/L）；免疫球蛋白IgG升高5例（＞40 mg/L，參考值10～40 mg/L）；糖和氯化物均正常。

2.4.2 血清 甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體均升高者3例（抗NMDAR腦炎2例，抗LGI-1腦炎1例），單獨(dú)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體升高1例（抗NMDAR腦炎）；結(jié)締組織全套抗核抗體陽(yáng)性（1∶320）1例（抗GABAR腦炎），SS-A抗體陽(yáng)性（1+）和Ro-52抗體陽(yáng)性（2+）1例（抗NMDAR腦炎），中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性；腫瘤標(biāo)記物CA-199升高1例（抗GABABR腦炎），癌胚抗原、CA-199和CA-125升高1例（另1例抗GABABR腦炎）。

2.5 視頻腦電圖患者均進(jìn)行視頻腦電圖檢查，11例患者呈廣泛中度及以上異常（圖1），1例患者腦電圖未見(jiàn)異常。

圖1 抗NMDAR腦炎和抗GABAR腦炎患者腦電圖表現(xiàn)

2.6 影像學(xué)檢查所有患者進(jìn)行頭部MRI平掃增強(qiáng)檢查，3例患者頭部MRI提示顱內(nèi)異常信號(hào)與AE相關(guān)，表現(xiàn)為海馬、胼胝體異常信號(hào)改變（圖2）?；颊呔M(jìn)行胸部CT檢查，2例抗GABABR腦炎患者胸部CT提示單側(cè)肺葉占位性病變，縱隔淋巴結(jié)增大，考慮肺癌。

圖2 LGI-1腦炎和抗NMDAR腦炎患者頭部MRI

2.7 治療和轉(zhuǎn)歸12例患者均進(jìn)行免疫治療，其中6例進(jìn)行糖皮質(zhì)激素沖擊治療，階梯減量，5例進(jìn)行丙種球蛋白沖擊治療，1例患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素沖擊+丙種球蛋白沖擊治療。經(jīng)免疫治療后所有患者精神癥狀、認(rèn)知功能障礙及癇性發(fā)作明顯改善。2例合并肺癌的抗GABABR腦炎患者1年后隨訪(fǎng)已死亡；1例抗GABABR腦炎患者已停用抗癲癇藥物2年，無(wú)癇性發(fā)作；另外2例抗GABABR腦炎患者規(guī)律服用抗癲癇藥物，無(wú)癇性發(fā)作；1例抗NMDAR腦炎患者，1年后復(fù)查腦脊液NMDAR抗體已從初發(fā)病時(shí)的1∶30降至1∶1，規(guī)律服用抗癲癇藥物，無(wú)癇性發(fā)作；另外3例抗NMDAR腦炎患者，出院后半年至1年左右自行停用抗癲癇藥物，已3～5年無(wú)癇性發(fā)作；2例抗LGI-1腦炎患者，出院后均規(guī)律服用抗癲癇藥物，其中1例近半年內(nèi)有2次局灶性發(fā)作，另1例無(wú)癇性發(fā)作，但記憶力較初入院時(shí)無(wú)改善；1例抗CASPR2腦炎患者，出院后未給與抗癲癇藥物治療，1年后隨訪(fǎng)，無(wú)癇性發(fā)作。

3 討論

本研究中12例患者均因癇性發(fā)作就診，被首診醫(yī)院?jiǎn)渭冊(cè)\斷為癲癇，給與抗癲癇藥物治療，效果不佳。癇性發(fā)作是AE的主要癥狀之一，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，起病急，易于誤診，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)盡早進(jìn)行免疫治療可明顯改善AE的預(yù)后[4-6]，因此盡早明確診斷，盡早治療，可為患者帶來(lái)較大獲益。

抗GABABR腦炎，2010年由LANCASTER等[7]首次描述，早期通常以明顯的癇性發(fā)作和邊緣葉腦炎癥狀為主要表現(xiàn)，分為副腫瘤性和非副腫瘤性。前者多見(jiàn)于45歲以上中老年人，合并的腫瘤中以小細(xì)胞肺癌多見(jiàn)，血清和腦脊液的GABABR抗體均陽(yáng)性，滴度多較高，可合并GAD-65、SOX-1抗體陽(yáng)性，免疫治療效果相對(duì)較差，預(yù)后差；后者多見(jiàn)于45歲以下中年人，無(wú)腫瘤，可表現(xiàn)為單獨(dú)血清GABABR抗體陽(yáng)性，且滴度相對(duì)較低，免疫治療效果好，預(yù)后良好[8]。本研究中抗GABABR腦炎患者的中位年齡58歲，5例患者中男性4例，女性1例，提示該病以中老年男性為多見(jiàn)；2例合并肺癌（分別62歲、65歲），其中1例患者存在抗體重疊，合并SOX-1抗體陽(yáng)性，且實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤指標(biāo)升高，屬于副腫瘤性抗GABABR腦炎，余3例無(wú)腫瘤的患者中有2例僅血清GABABR抗體陽(yáng)性（滴度為1∶10和1∶30）；5例患者中4例以GTCS發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)，1例以癲癇持續(xù)狀態(tài)為首發(fā)表現(xiàn)，入院時(shí)癇性發(fā)作次數(shù)均＞2次，均合并精神癥狀或認(rèn)知功能障礙，且發(fā)生于癇性發(fā)作之后，間隔時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)2個(gè)月。5例患者均給與抗癲癇藥物和免疫治療，其中1例患者給與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜注人免疫球蛋白治療，余4例患者使用糖皮質(zhì)激素或靜注人免疫球蛋白治療，出院時(shí)所有患者的癇性發(fā)作已控制，精神癥狀和/或認(rèn)知功能障礙改善。2例合并肺癌患者（均未進(jìn)行腫瘤相關(guān)治療）1年后隨訪(fǎng)已死亡，另3例患者多次隨訪(fǎng)（1例已停用抗癲癇藥物）均已無(wú)癇性發(fā)作。查閱以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗GABABR腦炎相關(guān)文獻(xiàn)[7,9-10]，并與本研究病例進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的抗GABABR腦炎療效及預(yù)后相對(duì)較好（表1）。因此，臨床工作中，中老年患者（尤其男性）出現(xiàn)新發(fā)癇性發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，合并精神癥狀、認(rèn)知功能障礙，需警惕抗GABABR腦炎，并注意篩查腫瘤。

表1 以癇性發(fā)作和以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗GABABR腦炎區(qū)別

抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)在2005年被首次描述[11]，2007年被識(shí)別并確認(rèn)NMDAR抗體[12]，是目前研究最多、臨床最常見(jiàn)的AE類(lèi)型[13]?？筃MDAR腦炎也分為副腫瘤性和非副腫瘤性，非副腫瘤性多見(jiàn)，發(fā)病年齡小，以年輕人多見(jiàn)，18歲以上女性多合并畸胎瘤，18歲以下女孩和男性較少合并腫瘤，部分患者系繼發(fā)于單純皰疹病毒感染腦炎，臨床主要表現(xiàn)為精神癥狀、肌張力障礙、行為異常、意識(shí)障礙，而癇性發(fā)作通常貫穿整個(gè)病程[14]。腦電圖的極端δ刷在該類(lèi)型腦炎有較高特異性，但亦可見(jiàn)于其它抗體類(lèi)型腦炎[15-16]。需要注意的是單獨(dú)檢測(cè)血清NMDAR抗體可出現(xiàn)假陽(yáng)性，需結(jié)合腦脊液中該抗體的陽(yáng)性結(jié)果方可確診[17]，腦脊液細(xì)胞學(xué)多表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)該類(lèi)型腦炎的頭部MRI異常率僅為35%，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的FLAIR像異常信號(hào)，可有強(qiáng)化。確診后推薦盡早進(jìn)行糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白或血漿置換治療，合并腫瘤者行腫瘤切除治療，約50%的患者經(jīng)一線(xiàn)治療后1個(gè)月左右病情好轉(zhuǎn)，如上述治療后仍未見(jiàn)效果，可考慮二線(xiàn)藥物治療，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等[18-19]。本研究中4例該類(lèi)型腦炎患者，3男1女；3例年輕患者（分別17歲、18歲、18歲），另1例30歲；2例患者以局灶繼發(fā)全面性發(fā)作起病，另2例以全面強(qiáng)直發(fā)作起病，病程中3例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，最新研究報(bào)道抗NMDAR腦炎較其他抗體類(lèi)型腦炎更易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[20]；4例患者均未合并其它癥狀；3例患者合并橋本氏甲狀腺炎，有研究報(bào)道存在甲狀腺抗體陽(yáng)性的患者更易出現(xiàn)AE，尤其是青少年和女性人群[21]，本研究中3例甲狀腺抗體陽(yáng)性患者均為青年，其中1例女性；4例患者的腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查中白細(xì)胞輕度升高，以淋巴細(xì)胞為主，1例患者腦脊液蛋白輕度升高，符合該類(lèi)型腦炎的常見(jiàn)腦脊液細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)；僅1例患者頭部MRI異常信號(hào)（胼胝體）；4例患者的腦電圖均未發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎的極端δ刷表現(xiàn)，可能與4例患者的病情相對(duì)較輕有關(guān)，有研究報(bào)道該類(lèi)型腦炎患者出現(xiàn)極端δ刷多提示病情重，病程長(zhǎng)[22]。另外本研究中未發(fā)現(xiàn)該類(lèi)型腦炎常合并的畸胎瘤，可能與未包含18歲以上女性有關(guān)。隨訪(fǎng)結(jié)果表明本研究中抗NMDAR腦炎患者自出院后均無(wú)癇性發(fā)作。查閱以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗NMDAR腦炎相關(guān)文獻(xiàn)[15,19,23]，并與本研究病例進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的抗NMDAR腦炎療效及預(yù)后相對(duì)較好（表2）。因此，臨床工作中，年輕患者出現(xiàn)新發(fā)的單獨(dú)的癇性發(fā)作，單純?cè)\斷為癲癇需謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)一步明確病因，積極治療，以獲得良好預(yù)后。

表2 以癇性發(fā)作和以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗NMDAR腦炎區(qū)別

抗LGI-1腦炎，在2010年首次發(fā)現(xiàn)LGI-1抗體之前通常被報(bào)道為電壓門(mén)控鉀通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）腦炎[24-25]。LGI-1蛋白主要表達(dá)在海馬和顳葉皮質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)抗LGI-1腦炎是繼抗NMDAR腦炎后的第二常見(jiàn)類(lèi)型AE[26]，多見(jiàn)于老年男性，臨床主要表現(xiàn)為亞急性起病，癥狀為記憶和行為異常、面臂肌張力障礙和癇性發(fā)作等，約85%的該類(lèi)型腦炎患者表現(xiàn)為癇性發(fā)作，頭部MRI多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)海馬異常（腫脹、強(qiáng)化、硬化等），50%左右的患者出現(xiàn)腦電圖異常，主要為局灶性慢波或癇性放電，研究顯示抗LGI-1腦炎越早進(jìn)行免疫治療，癇性發(fā)作越快得到控制[27]。本研究中2例抗LGI-1腦炎患者，均為中年女性（42歲，47歲），均以GTCS為首發(fā)癥狀。有研究報(bào)道約46%的該抗體類(lèi)型腦炎患者表現(xiàn)為GTCS[20]。面臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）有較高特異性，出現(xiàn)即強(qiáng)烈提示抗LGI-1腦炎，本研究中未見(jiàn)FBDS，與研究病例數(shù)少有關(guān)。頭部MRI多可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)異常，腦電圖可無(wú)癇性放電，因此，有研究指出FBDS屬于肌張力障礙，而非癇性發(fā)作[28]。本研究中2例患者GTCS發(fā)作后1周和2周分別出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和精神癥狀，1例患者合并橋本氏甲狀腺炎；頭部MRI均為單側(cè)海馬FLAIR高信號(hào)，符合該類(lèi)型腦炎的常見(jiàn)MRI表現(xiàn)；腦脊液常規(guī)、細(xì)胞學(xué)和蛋白量均未見(jiàn)異常；EEG發(fā)作間期均可見(jiàn)單側(cè)顳區(qū)局灶性尖波；免疫治療后2例患者癇性發(fā)作均得到控制。查閱以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗LGI-1腦炎相關(guān)文獻(xiàn)[27,29]，并與本研究病例進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的抗LGI-1腦炎療效及預(yù)后相對(duì)較好（表3）。因此，臨床上遇到GTCS后的精神癥狀、認(rèn)知功能異常，需警惕抗LGI-1腦炎。

表3 以癇性發(fā)作和以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗LGI-1腦炎區(qū)別

抗CASPR2腦炎，CASPR2和LGI-1蛋白同屬于VGKC膜蛋白復(fù)合物的一部分，因此臨床中可見(jiàn)同一患者兩種抗體陽(yáng)性的情況[29-30]。CASPR2在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)[31]，特別是邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)、丘腦、感覺(jué)傳導(dǎo)通路等。所以，該類(lèi)型腦炎的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較其他抗體類(lèi)型腦炎大，臨床上可見(jiàn)邊緣葉腦炎（發(fā)熱、癇性發(fā)作、遺忘、睡眠障礙、精神行為異常）、莫旺綜合征（精神行為異常、睡眠障礙、幻覺(jué)、多汗、心動(dòng)過(guò)速、便秘、感覺(jué)異常）、周?chē)窠?jīng)高興奮性等癥狀，癇性發(fā)作的形式主要為GTCS和局灶性發(fā)作，臨床下發(fā)作也較為多見(jiàn)，故應(yīng)重視腦電圖檢查，腦脊液多表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多，蛋白含量輕度增高，頭部MRI可見(jiàn)海馬、基底節(jié)異常表現(xiàn)，CASPR2抗體血或腦脊液中任意之一陽(yáng)性均有助于確診[32]。盡早免疫治療，預(yù)后較好。本研究中該類(lèi)型抗體腦炎僅1例，中年男性，以單側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)性發(fā)作起病，病程中未出現(xiàn)其它癥狀，腦脊液常規(guī)化驗(yàn)、腦電圖和頭部MRI均未見(jiàn)異常，血和腦脊液中CASPR2抗體均陽(yáng)性，未發(fā)現(xiàn)腫瘤，給與免疫治療后癇性發(fā)作迅速得到控制，1年后隨訪(fǎng)自出院后未再有發(fā)作。查閱以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗CASPR2腦炎相關(guān)文獻(xiàn)[27,30,33]，并與本研究病例進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的抗CASPR2腦炎療效及預(yù)后相對(duì)較好（表4）。因此，對(duì)于中年人新出現(xiàn)的局灶性發(fā)作，即使只有癇性發(fā)作這個(gè)孤立性表現(xiàn)，也應(yīng)積極排查原因，盡早使用免疫治療，有利于控制癥狀和改善預(yù)后。

表4 以癇性發(fā)作和以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的抗CASPR2腦炎區(qū)別

本研究為單中心研究，納入病例數(shù)少，所得結(jié)論有一定的片面性，下一步需擴(kuò)大病例數(shù)并收集以精神癥狀、認(rèn)知功能障礙為首發(fā)表現(xiàn)的AE患者資料，完善認(rèn)知功能量表、精神量表、隨訪(fǎng)腦電圖結(jié)果等，進(jìn)行更詳盡地對(duì)比分析，從而取得更科學(xué)的研究結(jié)果。

綜合本研究結(jié)果及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，雖然不同抗體類(lèi)型的AE有其特異的癇性發(fā)作類(lèi)型，但也可表現(xiàn)為同一種發(fā)作類(lèi)型，以全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常見(jiàn)，當(dāng)癥狀不典型時(shí)，不可輕易單純?cè)\斷為癲癇，臨床醫(yī)生需熟練掌握每種抗體類(lèi)型AE的臨床表現(xiàn)、腦電圖特征、腦脊液特征及影像學(xué)異常表現(xiàn)，盡早明確診斷，從而及時(shí)進(jìn)行免疫治療，以促進(jìn)疾病恢復(fù)，防止不良預(yù)后。