陳萬強 葛永桂 劉琦

癲癇是以反復癇性發(fā)作為特征的慢性神經系統(tǒng)疾病，影響任何年齡段的人群[1]。布立西坦（Brivaracetam，BRV）又名布瓦西坦，其化學名稱是(2S)-2-[(4R)-2-氧基-4-丙基吡咯烷丁-1-基]丁酰胺，是一種新型的抗癲癇藥物，被認為是左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV）的衍生物，能夠以高親和力結合中樞突觸囊泡蛋白（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）[2]。BRV在內酰胺環(huán)上引入了一個丙基鏈，所以BRV親和力和選擇性是LEV的10～30倍，在嚙齒動物模型中更易通過血腦屏障[3]。2016年，BRV在美國和歐洲獲得批準，用于治療局灶性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作[4]，也可用于治療16歲以上患者伴有或不伴有繼發(fā)性癲癇發(fā)作的輔助治療[5-6]，2018年FDA批準4歲及以上兒童可用其作為單藥治療[7]。此藥特別是對于使用抗癲癇藥治療未能充分控制癲癇發(fā)作的患者有效[8]。本文就其抗癲癇機制、藥代動力學特點、臨床試驗和藥物特殊性進行綜述。

1 布立西坦在癲癇中的作用機制

SV2A是一種特異性識別內分泌顆粒和神經元突觸小泡的原型蛋白[9]，在突觸前神經末梢高度表達，參與調節(jié)胞吐作用和神經遞質的釋放。BRV在腦內與SV2A具有非凡的親和力，BRV能夠與SV2A進行較強的選擇性、可逆性結合，通過調節(jié)γ-氨基丁酸突觸功能發(fā)揮抗癲癇作用；BRV可通過抑制電壓依賴性鈉離子通道，減少癇樣放電的持續(xù)時間和頻率，從而減少癲癇的發(fā)作[10]。此外，BRV對SV2A的親和力是LEV的10～30倍以上，也這解釋了BRV對抵抗缺氧后肌陣攣發(fā)作的體內運動障礙模型要優(yōu)于LEV。

2 布立西坦藥學特性

BRV口服給藥后，能迅速通過粘膜被動擴散完全吸收[11]。BRV具有較高的生物利用度，在治療劑量下呈線性和劑量比例藥代動力學特征，個體間變異性較小。BRV在血腦屏障上表現(xiàn)出高通透性，口服后約1 h達到最大濃度（Tmax）[12]。食物會影響吸收的速率，但不會影響吸收的程度。高脂膳食延長Tmax3 h，降低最大血漿濃度（Cmax）三分之一[13]。治療2d后達到血漿穩(wěn)定狀態(tài)。由于BRV與血漿蛋白結合的比例不到20%，因此藥物-藥物相互作用的風險降低了。BRV在肝臟中代謝,它的主要途徑是經酰胺酶水解為羧酸代謝物，次要途徑是CYP2C19介導羥化反應生成羥基代謝物，其代謝產物均無活性[14]。腎清除率約0.04 mL/（min.kg），BRV血漿半衰期為7～8 h。約5%的BRV以原型經尿排出，糞便排泄占劑量的不到1%[13]。

3 藥物相互作用

BRV不與大多數(shù)代謝酶和藥物轉運蛋白相互作用（除了對CYP2C19和CYP3A4的弱抑制外），BRV的低蛋白結合使其他藥物替代性降到最低。近幾年的研究顯示，在常見的抗癲癇藥物(卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸鈉)中加入每日高達200 mg的BRV，并不會引起臨床上顯著的血漿水平變化，亦無需調整BRV（100 mg/d）劑量[15-17]。唯一發(fā)現(xiàn)血漿濃度變化是卡馬西平環(huán)氧化物水平以劑量依賴性方式增加，由于BRV抑制環(huán)氧化物水解酶所致[15-19]。此外，BRV超劑量(400 mg/d)與復方口服避孕藥同時服用會使左炔諾孕酮和炔雌醇的血漿濃度分別降低23%和27%，但對制劑抑制排卵作用沒有影響[20]。在一項健康男性的BRV（單劑量200 mg）和乙醇之間的藥代學作用研究中，BRV可使乙醇相關的精神癥狀加重。因此不建議將BRV與乙醇同時服用[21]。

4 臨床試驗

STOCKIS等［22］隨機開放試驗對BRV不同劑量口服片劑和靜脈推注的生物等效性和利用度進行研究。結果顯示不同劑量口服片劑的生物等效性相同。而在生物利用度上，口服50或100 mg 片劑和100 mg靜脈推注BRV給藥相似。在另一項Ⅰ期臨床試驗[23]中，使用BRV輔助治療成年癲癇患者，并對BRV與卡馬西平的藥物相互作用進行了研究。對成年癲癇患者進行分組，并且前3周每周按（50、100、200 mg/d）劑量遞增方式連續(xù)給藥。研究發(fā)現(xiàn)卡馬西平血漿濃度并不會隨著BRV給藥濃度加大而有所改變，故在使用BRV聯(lián)合用藥時，可不必調整卡馬西平的劑量。

Ⅱa期臨床開放試驗（NCT00422422）評價了BRV口服液對90例各種類型癲癇患兒（1個月～16歲）臨床療效[24]。在3周的評估期內，所有患者(所有癲癇類型)≥50%的應答率為21.3%，有局灶性發(fā)作史的患者（有或無伴廣泛性發(fā)作）和無原發(fā)性廣泛性發(fā)作患者為29.7%。在有局灶性癲癇發(fā)作史(有或無伴繼發(fā)性全身性發(fā)作)和無原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作的患者中，年齡＜4歲和年齡4～16歲的患兒中≥50%的應答率分別為20.0%和36.4%。32.3%患者發(fā)生了與藥物治療有關不良事件，最常見的不良反應(≥5%)為嗜睡(7.1%)和食欲下降(6.1%)。66.7%患者最常見為抽搐、易怒、發(fā)熱、嗜睡。FARKAS等[25]的一項II期研究（NCT03405714）評估了BRV治療癲癇的安全性和耐受性?；颊哽o脈輸注給予布立西坦5mg(kg·d)(＜200 mg/d)，14例(28.0%)患者發(fā)生了不良反應，最常見(≥5%)為嗜睡(6.0%)，其次是頭暈、疲勞、發(fā)熱和皮疹(各2例)。10例(20.0%)患者有藥物相關的不良反應，沒有患者因不良反應而停藥，也沒有發(fā)生死亡。此研究安全性與口服BRV的安全性一致。

Ⅲ期臨床試驗（NCT00490035，NCT012613255，NCT 00504881）采用隨機、雙盲、空白對照的方法,評價了BRV治療難治性部分性癲癇發(fā)作的療效及安全性。在前兩個研究[26-27]中，把癲癇患者分成不同的BRV劑量組和安慰劑組，不同劑量BRV組的治療有效率和基線相比每周癲癇發(fā)作次數(shù)下降比例與安慰劑組相比，都具有統(tǒng)計學意義。在研究[27]中發(fā)現(xiàn)在100～200 mg的范圍內BRV缺乏明顯的劑量效應作用。在另一個研究[28]中，BRV組（初始劑量為20 mg/d，逐步增加至50、100或150 mg/d，2次/d）在治療期內BRV組有效率和基線相比每周癲癇發(fā)作次數(shù)下降比例與安慰劑組相比，都具有統(tǒng)計學意義。在癲癇大發(fā)作的患者中，有效率（癲癇發(fā)作頻率減少≥50%），BRV組為44.4%，安慰劑組為15.4%，也具有統(tǒng)計學意義。而上述研究中大多數(shù)不良反應是輕度到重度，也具有較好安全性和耐受性。ARNOLD等[29]的長期隨訪試驗，納入了兩項Ⅲ期(NCT00698581/NCT00699283)轉換-單藥治療試驗的合格患者。主要評估BRV在局灶性癲癇患者的長期安全性和有效性，給予最大劑量200 mg/d。在完成至少6個月治療的患者中，33.7%（29/86）的患者至少6個月無癲癇發(fā)作，25.6%（22/86）的患者至少12個月無癲癇發(fā)作。98例（90.7%）患者報告不良反應；最常見為驚厥（17.6%），鼻咽炎（17.6%），抑郁癥（16.7%）和疲勞（15.7%），另外還有極少數(shù)患者出現(xiàn)了煩躁、激動、哭鬧，憤怒等。一項回顧性研究[30]報道了575例難治性局灶性癲癇患者，采用BRV治療后，癲癇發(fā)作頻率平均減少36.0%，有效率（癲癇發(fā)作頻率減少≥50%）為39.7%，其中17.5%的患者無癲癇發(fā)作?？偠灾珺RV治療癲癇具有良好的安全性和有效性，這一點也在其他臨床試驗[31-32]中得到了證明。

5 特殊人群

在大鼠的實驗中顯示，BRV可以通過胎盤和在母乳中排泄，但BRV治療對生育能力的影響或其最終的致畸性，仍需在人類中進行評估[6]。BRV只有當潛在的好處大于對胎兒的風險時才用于懷孕患者。對嚴重腎功能損害（腎小球濾過率＜30 mL/（min/1.73 m2），不需要透析）的受試者沒有發(fā)現(xiàn)因代謝物水平升高而引起的安全問題，因此腎功能受損的患者不需要調整劑量。然而，BRV不推薦用于接受透析的終末期腎病患者。在肝病患者進行的研究中，BRV的代謝清除率降低了25%～35%，t1/2延長至17.4 h，與肝損傷的嚴重程度相關。肝損害患者接觸BRV的風險增加了50%～60%。因此肝損害患者BRV的最大日劑量需減少三分之一。而老年人（65～79歲）的BRV穩(wěn)態(tài)血漿清除率與年輕健康男性相似，因此老年患者無需調整劑量。

6 總結與展望

BRV作為第三代新的抗癲癇藥物，相比傳統(tǒng)的前二代藥物，與SV2A表現(xiàn)出了非凡的親和力，且更易通過血腦屏障。大量的臨床研究表明，布立西坦的不良反應小，適用人群范圍廣，耐受性高，長期用藥后仍表現(xiàn)出良好的臨床效應。布立西坦的上市為癲癇的治療提供了更新的一種選擇。目前，國內也正在開展布立西坦在中國受試者中臨床研究（CTR20210556、CTR20202449、CTR20202124、CTR20210190）；應充分利用國內醫(yī)療平臺進一步研究布立西坦和傳統(tǒng)中藥的聯(lián)合用藥是否也可以更好地控制癲癇發(fā)作，讓其發(fā)揮最大的臨床效益。