高尿酸血癥與心腦血管病

萬荔

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，我國高尿酸血癥（HUA）的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。血尿酸水平升高除可引起痛風(fēng)外，還與腎臟、內(nèi)分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在尿酸合成代謝過程中，伴隨生成多種氧自由基，黃嘌呤氧化酶還原型及氧化型，心肌內(nèi)以還原型為主。缺氧時在鈣離子依賴性水解酶作用下，誘發(fā)心肌還原型向氧化型轉(zhuǎn)變，并釋放次黃嘌呤及黃嘌呤。當(dāng)心肌缺血再灌注后，缺血組織中伴隨出現(xiàn)氧輸送，導(dǎo)致合成釋放超氧化物，經(jīng)超氧化物歧化酶釋放過氧化氫，誘使病變程度加重。尿酸合成及堆積和腺嘌呤核苷酸降解會加重冠狀動脈血管內(nèi)膜炎性反應(yīng)，促進(jìn)形成氧自由基，加強(qiáng)氧化應(yīng)激；在頸脈粥樣硬化過程中扮演十分重要的角色。血尿酸及尿酸鹽結(jié)晶會激活凝血系統(tǒng)，增加血小板活性，促進(jìn)血小板聚集，加重冠狀動脈狹窄，伴隨出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積，直接損傷動脈內(nèi)膜，引起動脈硬化。對高尿酸血癥患者應(yīng)積極開展降尿酸治療，以預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生。

高尿酸血癥是指成人在正常嘌呤飲食情況下，不分男女，非同日2次空腹血尿酸水平超過420微摩爾／升。血尿酸水平受年齡、性別、種族、遺傳、飲食習(xí)慣、藥物、環(huán)境等多種因素影響，近年來HUA患病率呈現(xiàn)增長趨勢，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，沿海高于內(nèi)陸，患病率較前呈年輕化趨勢。2018～2019年中國慢性病及危險因素監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，我國成人居民HUA患病率為14.0%，男性與女性患病率分別為24.5%和3.6%，患病高峰年齡段為男性18～29歲、30～39歲及≥70歲（患病率分別為32.3%、28.4%、19.5%）；女性18～29歲、60～69歲及≥70歲（患病率分別為4.2%、4.4%、8.0%）。

尿酸由飲食攝入（約20%）和體內(nèi)分解（約80%）的嘌呤化合物經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生，約2/3通過腎臟，1/3通過消化道排泄。尿酸經(jīng)腎小球?yàn)V過、近端腎小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分從尿液中排出。正常情況下，體內(nèi)尿酸產(chǎn)生和排泄保持著動態(tài)平衡，凡導(dǎo)致尿酸生成過多和（或）排泄減少的因素均可導(dǎo)致HUA。正常情況下，人體血液中尿酸的飽和濃度為420微摩爾／升，當(dāng)血尿酸超過飽和濃度，單鈉尿酸鹽（MSU）晶體析出可直接黏附、沉積于關(guān)節(jié)及周圍軟組織、腎組織和血管等部位，趨化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞；細(xì)胞與晶體相互作用后釋放致炎癥因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶、水解酶等，引起關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)、腎臟以及血管壁等急慢性炎癥損傷，導(dǎo)致心、腦、腎等多器官損害。

HUA患者確診后應(yīng)立即對患者進(jìn)行宣教及生活方式干預(yù)。根據(jù)患者的血尿酸水平及出現(xiàn)的臨床癥狀、體征，決定藥物起始治療的時機(jī)，并制定相應(yīng)的治療目標(biāo)，進(jìn)行綜合管理。一級親屬患有HUA或痛風(fēng)者，久坐、高嘌呤高脂飲食等不良生活方式者，肥胖、代謝異常性疾?。ㄈ缣谴x異常、血脂紊亂、非酒精性脂肪肝等）、心腦血管疾病（如高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、腦卒中）以及慢性腎臟病者均屬于高危人群，須建立定期篩查方案，普及HUA和痛風(fēng)醫(yī)學(xué)知識，提高防治意識，定期監(jiān)測血尿酸水平，盡早發(fā)現(xiàn)并診治HUA或痛風(fēng)。

高尿酸血癥的非藥物治療包括以下方面。①提倡健康飲食，鼓勵患者多食用新鮮蔬菜、雞蛋，適量食用低脂、脫脂奶制品、富含∞一3多不飽和脂肪酸的魚類、豆類及豆制品；限制動物性高嘌呤食物的攝入。②心腎功能正常者須多飲水，維持每日尿量2000～3000毫升?？娠嬘玫椭?、脫脂牛奶及乳制品，避免飲用可樂、橙汁、蘋果汁等含果糖飲料或含糖軟飲料。③可食用含果糖較少的水果，如櫻桃、草莓、菠蘿、西瓜、桃子等。④限制酒精攝人，禁飲啤酒、黃酒和烈酒。⑤肥胖患者建議以每月減重1.5～3.0千克的速度將體重控制在理想范圍（體重指數(shù)18.5～23.9）。⑥鼓勵適量運(yùn)動。建議每周至少進(jìn)行150分鐘中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動（每次30分鐘，每周5次），運(yùn)動心率在（220-年齡）×（50%～70%）范圍內(nèi)。應(yīng)避免劇烈運(yùn)動以免誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，運(yùn)動后及時補(bǔ)充水分。⑦戒煙，避免被動吸煙。

HUA經(jīng)非藥物干預(yù)療效不佳時需要采用藥物治療。藥物治療方案須遵循個體化、分層、達(dá)標(biāo)、長程管理的原則，逐步調(diào)整劑量，避免短期內(nèi)血尿酸水平波動過大誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。

血脂紊亂是HUA和痛風(fēng)常見的并發(fā)癥，高甘油三酯血癥是發(fā)生HUA的獨(dú)立預(yù)測因素。對高膽固醇血癥或動脈粥樣硬化合并HUA的患者，優(yōu)先考慮阿托伐他?。粚Ω吒视腿Y合并HUA的患者，優(yōu)先考慮非諾貝特。上述藥物均具有促尿酸排泄的作用。

HUA與高血壓之間存在獨(dú)立的相互關(guān)系，血尿酸水平是高血壓發(fā)病、長期血壓變化及預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。血尿酸每增加60微摩爾／升，高血壓發(fā)生風(fēng)險增加15%～23%。對HUA合并高血壓患者，優(yōu)先考慮具有促尿酸排泄作用的降壓藥物，盡量避免使用利尿劑。氯沙坦鉀具有促尿酸排泄的作用，并通過降低血尿酸水平使心血管事件減少13%～29%。氨氯地平是具有促尿酸排泄作用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，推薦用于HUA合并缺血性卒中的高血壓患者。

血尿酸每升高60微摩爾／升，女性心血管病病死率和缺血性心臟病病死率增加26%和30%，男性增加9%和17%；女性冠心病危險性增加48%。HUA是女性全因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險因素，HUA對男性和女性冠心病的發(fā)生和預(yù)后影響不同，可能與雌激素的影響有關(guān)。阿司匹林對尿酸代謝的影響具有劑量特異性，大劑量阿司匹（>3克／日）可明顯抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄；小劑量阿司匹林（75～325毫克／日）輕度升高血尿酸，但考慮到其抗血小板作用相關(guān)的心腦血管獲益，不建議合并HUA的患者停用。建議堿化尿液，多飲水，同時監(jiān)測血尿酸水平。阿托伐他汀具有較弱的降尿酸作用，合并HUA的冠心病二級預(yù)防可優(yōu)先使用。

血尿酸增高與慢性心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，SUA增高是慢性心衰患者預(yù)后不佳的獨(dú)立預(yù)測因子。急性失代償性心衰患者使用利尿劑或合并慢性腎衰竭等都可能引起血尿酸升高，導(dǎo)致不良預(yù)后。去除這些混雜因素后，高尿酸仍與短期預(yù)后不良（院內(nèi)死亡）和長期預(yù)后不良（心源性死亡和心衰再次入院）相關(guān)。新型抗心衰藥物包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）和SGLT-2抑制劑，被證實(shí)有一定的促尿酸排泄而降低血尿酸的作用，在心衰合并HUA的患者中可以考慮早期啟用。長期使用排鉀利尿劑（尤其是噻嗪類利尿劑）降低腎臟尿酸清除率，可誘發(fā)或加重HUA，因而對合并HUA的心衰患者，首選非噻嗪類利尿劑。另外，因噻嗪類利尿劑可能增加別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險，盡量避免二者同時使用。

因此可以看到，將血尿酸水平控制在合理范圍內(nèi)有助于整體健康，減少心腦血管疾病的發(fā)病率。