吳輝輝　潘新

【關(guān)鍵詞】 IgG4相關(guān)性疾病；鼻竇炎；糖皮質(zhì)激素；醫(yī)案

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種自身免疫性疾病，以多發(fā)臟器腫大、血清中IgG4升高為特點(diǎn)。組織病理特征為IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎，可累及腺體、眼眶、鼻竇、腹膜后、胰腺等多個(gè)臟器。雖然大多數(shù)IgG4-RD為系統(tǒng)性疾病，但是以鼻竇起病的IgG4-RD臨床較少見。其臨床表現(xiàn)多為鼻出血、鼻塞、流膿涕等，相對(duì)于其他部位的IgG4-RD而言，鼻腔鼻竇的IgG4-RD是一種較為少見的類型。

現(xiàn)報(bào)告1例以鼻部癥狀起病的IgG4-RD患者資料，旨在幫助?？漆t(yī)生認(rèn)識(shí)和掌握本病，快速準(zhǔn)確地篩選出IgG4-RD疑似病例，及時(shí)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科會(huì)診，避免誤診。

1 病案資料

患者，男，37歲，2019年10月15日就診。以鼻塞流膿涕2年余，面頰腫大3個(gè)月為主訴。患者2017年6月無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)雙側(cè)鼻塞伴流膿涕，未予重視。2019年7月因癥狀加重伴語聲嘶啞，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查副鼻竇CT示：雙側(cè)副鼻竇炎癥，考慮鼻腔息肉，出血壞死性息肉不能除外，請(qǐng)結(jié)合臨床。鼻中隔偏曲。喉鏡示：過敏性鼻炎，慢性喉炎。遂到復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院就診，診斷為雙側(cè)慢性鼻竇炎，于2019年8月27日全麻下行鼻內(nèi)鏡下鼻中隔矯正加雙鼻息肉切除加雙全組鼻竇開放加雙中下甲成形術(shù)。術(shù)中病理示：①（左鼻）黏膜及肉芽組織慢性炎，間質(zhì)內(nèi)見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜伊紅白細(xì)胞浸潤，伴淋巴濾泡形成，組織有擠壓。IHC（PI19-0966）：Ki67（40%+），S100（少量+）。②（右鼻）黏膜及肉芽組織重度炎，間質(zhì)內(nèi)見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜伊紅白細(xì)胞浸潤伴淋巴濾泡形成，部分區(qū)域組織細(xì)胞增生伴不典型吞噬現(xiàn)象，并見炎性滲出物，結(jié)合免疫組化，Rosai-Dorfman病不除外。病理診斷：IHC（PI19-0966）：CD20（部分+），CD79a（部分+），CD3（部分+），Bcl-6（少量+），CD10（少量+），CD68（部分弱+），Ki67（40%+），CD163（部分+），S100（部分+），CD43（部分+），Vs38c（部分+）。特殊染色結(jié)果：PAS（-），六胺銀（-）。術(shù)后出院，患者鼻塞流膿涕未見明顯改善，面頰逐漸腫大，2019年10月11日于復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院查腮腺超聲提示：雙側(cè)腮腺腫大，雙側(cè)腮腺淺葉、雙側(cè)頜下腺、右側(cè)面頰患者所指處彌漫性病變?？紤]免疫系統(tǒng)疾病，木村病待排，建議進(jìn)一步檢查；雙側(cè)頸部未見異常腫大淋巴結(jié)。2019年10月15日至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院就診。患者既往體健，務(wù)農(nóng)，否認(rèn)慢性內(nèi)科疾病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)重大外傷手術(shù)史，否認(rèn)藥食物過敏史，否認(rèn)煙酒嗜好史。查體：鼻腔見膿性分泌物，雙側(cè)面頰腫大。右頜下可觸及2粒如蠶豆大小腫塊，分界清晰，無壓痛；左頜下可觸及2粒黃豆大小腫塊，分界清晰，無壓痛。余查體未見異常。入院后查ANA：均質(zhì)型1∶1000（+），抗可溶性抗原、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶陰性。IgG4 12.70 g·L-1（0.03～2.01 g·L-1）；血常規(guī)正常；C反應(yīng)蛋白 < 0.5 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率15.0 mm·h-1，乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、人類免疫缺陷病毒、結(jié)核斑點(diǎn)試驗(yàn)、腫瘤標(biāo)志物陰性，肝腎功能及電解質(zhì)正常。胸部CT平掃、腹部B超、心臟彩超均未見明顯異常。頜下淋巴結(jié)超聲提示：雙側(cè)頜下見淋巴結(jié)。雙側(cè)頜下腺增大，彌漫性病變。腮腺超聲提示：雙側(cè)腮腺及頜下腺彌漫性病變；雙側(cè)腮腺內(nèi)及周圍見淋巴結(jié)；右側(cè)頰部異?；芈?，考慮異位腺體可能?；诋惓Ｉ叩难錓gG4水平，復(fù)送至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科讀片，病理報(bào)告（19T02822）示：（左鼻）鏡下黏膜固有膜內(nèi)較多增生淋巴組織，可見淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，淋巴組織中可見較多漿細(xì)胞浸潤，為炎癥性病變。（右鼻）鏡下黏膜固有膜內(nèi)可見較多增生淋巴組織，其間可見少量淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，增生淋巴組織中可見到較多漿細(xì)胞和組織細(xì)胞。免疫組化示：增生淋巴組織T、B淋巴細(xì)胞均可見到，呈多克隆性增生，漿細(xì)胞密集處IgG陽性漿細(xì)胞960個(gè)·HPF-1，IgG4陽性漿細(xì)胞630個(gè)·HPF-1，IgG4陽性漿細(xì)胞與IgG陽性漿細(xì)胞之比為65.8%，為IgG4陽性漿細(xì)胞增生。參考血清學(xué)檢查（IgG 27.40 g·L-1，IgG4 12.70 g·L-1），綜合上述結(jié)果符合IgG4相關(guān)硬化性疾病。免疫組化（19T02822）示：IgG（部分+），IgG4（部分+），CD138（+），CK{pan}（上皮+）。根據(jù)患者病史、體征、輔助檢查及病理結(jié)果，臨床診斷：①IgG4相關(guān)性疾??；②鼻竇炎?；颊唧w質(zhì)量65 kg，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉每次40 mg，每日1次，靜脈滴注。7 d后，改為口服潑尼松片，每次30 mg，每日1次，服用2周；每次25 mg，每日1次，服用4周；每次20 mg，每日1次，服用4周；每次15 mg，每日1次，服用8周；每次10 mg，每日1次，服用12周；目前每次7.5 mg，每日1次，維持治療。初始聯(lián)用甲氨蝶呤每次10 mg，每周1次，口服。

治療后，患者鼻塞流膿涕癥狀明顯緩解，腫大的腮腺、頜下腺逐漸縮小。隨訪近1年，血清IgG4水平逐漸下降，從治療前12.70 g·L-1降至3.12 g·L-1。復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)均正常，未見不良反應(yīng)發(fā)生。目前，仍在隨訪觀察中。

2 討 論

IgG4-RD是一種多器官受累的免疫介導(dǎo)的疾病，在過去一個(gè)多世紀(jì)里都不被人們認(rèn)識(shí)。2003年KAMISAWA等［1］首次引入IgG4-RD概念，2010年正式被命名為IgG4-RD［2］，定義本病是一種淋巴增殖性疾病，以高IgG4血癥及多個(gè)器官IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為特征。本病好發(fā)于老年男性，幾乎可累及全身各個(gè)器官或組織［3-5］。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD可能以頭頸部器官病變作為首發(fā)癥狀就診，因其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)與惡性腫瘤、感染性疾病、結(jié)締組織病等有相似之處，故病情較疑難，容易誤診、漏診、誤治，提高對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)有助于臨床各科醫(yī)生對(duì)其早期診治。

本例患者以鼻腔鼻竇起病。MORRIS等［6］首次報(bào)道了1例IgG4-RD僅累及鼻腔－鼻竇病變的案例，患者為34歲男性，臨床特點(diǎn)為無痛漸進(jìn)性雙側(cè)鼻塞及右外鼻腫脹，影像學(xué)表現(xiàn)示鼻中隔前部雙側(cè)黏膜腫脹，手術(shù)活檢顯示為IgG4-RD。鼻咽部IgG4-RD尚無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，除部分如胰腺、膽管、肺、腎等特定器官具有特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)外，目前使用最廣泛的是2011年公布的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。①臨床特征：單個(gè)或多個(gè)器官特征性彌漫/局部性腫脹或腫塊。②血液學(xué)檢查：血清IgG4濃度升高（≥135 mg·dL-1）。③組織病理學(xué)檢查：有明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤和纖維化，IgG4/IgG陽性細(xì)胞比例 > 40%且IgG4陽性漿細(xì)胞 > 10個(gè)·HPF-1。滿足① + ② + ③可確診為IgG4-RD，滿足① + ③則很可能診斷為IgG4-RD，滿足①+②則有可能診斷為IgG4-RD。但都需排除惡性腫瘤和其他類似疾病，干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病、繼發(fā)性腹膜后纖維化、Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)病和Churg-Strauss綜合征。本例患者有鼻竇、腮腺、頜下腺受累，呈多器官腫脹或腫塊，血清IgG4濃度明顯升高，鼻竇組織病理學(xué)可見較多淋巴組織，見漿細(xì)胞浸潤，且IgG4/IgG陽性比為65.8%，IgG4陽性漿細(xì)胞達(dá)到630個(gè)·HPF-1，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，唯一缺乏的是組織病理學(xué)纖維化的表現(xiàn)。IgG4-RD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)特征［8］，其表現(xiàn)分別為IgG4+漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎；但并不是所有的IgG4-RD患者都能同時(shí)存在3種典型組織病理學(xué)表現(xiàn)，特別是累及頭頸部的IgG4-RD患者，淚腺中往往沒有席紋狀纖維化的病理表現(xiàn)，唾液腺和淚腺中閉塞性靜脈炎的發(fā)生率也不高［9］。

IgG4-RD鼻腔-鼻竇病變的治療目前尚未制定標(biāo)準(zhǔn)化指南流程，現(xiàn)行的治療方案是依據(jù)其他器官IgG4-RD的治療方法推演而來，治療原則在于抑制異常的免疫應(yīng)答、組織纖維化及器官功能損害。最新的IgG4-RD診治中國專家共識(shí)推薦糖皮質(zhì)激素作為一線治療藥物［10］，以中等劑量激素開始誘導(dǎo)緩解治療，相當(dāng)于醋酸潑尼松30～40 mg·d-1，是目前最常推薦的起始用量；具體劑量需根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量、受累器官、病情嚴(yán)重程度及合并癥等進(jìn)行個(gè)體化的制定和調(diào)整，對(duì)病情較重的患者，糖皮質(zhì)激素起始劑量可適當(dāng)增加。病情得到有效控制后可規(guī)律減量，每1～2周減5 mg，至維持劑量。在維持疾病穩(wěn)定的前提下盡量使用最小劑量。經(jīng)誘導(dǎo)緩解后，小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療可降低復(fù)發(fā)率，維持治療時(shí)間一般推薦1～3年。隨著病情緩解，在糖皮質(zhì)激素逐漸減量過程中，為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可使用嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等藥物，以起到免疫抑制和糖皮質(zhì)激素維持作用［9，11］。

本病例患者鼻塞流膿涕2年，未系統(tǒng)診治，癥狀反復(fù)，后行手術(shù)治療，根據(jù)相關(guān)輔助檢查及組織病理學(xué)，明確診斷，針對(duì)病因給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療后明顯好轉(zhuǎn)，亦未見不良反應(yīng)發(fā)生。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，盡早規(guī)范治療，控制病情發(fā)展，改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

［1］ KAMISAWA T，F(xiàn)UNATA N，HAYASHI Y，et al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease［J］.Gastroenterol，2003，38（10）：982-984.

［2］ TAKAHASHI H，YAMAMOTO M，SUZUKI C，et al.The birthday of a new syndrome：IgG4-related diseases constitute a clinical entity［J］.J Autoimmun Rev，2010，9（9）：591-594.

［3］ MARUNAKA H， ORITA Y， TACHIBANA T， et al.Diffuse large B-cell lymphoma of the lacrimal sac arising from a patient with IgG4-related disease［J］.Mod Rheumatol，2018，28（3）：559-563.

［4］ Brito-Zerón P，Ramos-Casals M，Bosch X，et al.The clinical spectrum of IgG4-related disease［J］.Autoimmun Rev，2014，13（12）：1203-1210.

［5］ 靳雪琴，莊軍，王江濱，等.以淚腺、頜下腺腫大為表現(xiàn)的IgG4相關(guān)性疾病1例［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2022，11（3）：34-36，40.

［6］ MORRIS C，NG T，KEVIN P，et al.Immunoglobulin G4 related disease isolated to the nasal cavity：a rare cause of nasal obstruction［J］.J Laryngol Otol，2015，129（Suppl 1）：S57-S59.

［7］ UMEHARA H，OKAZAKI K，MASAKI Y，et al.Comprehensive diagnositic criteria for IgG4-related disease，2011［J］.Mod Rheumatol，2012，22（1）：21-30.

［8］ IACCARINO L，TALARICO R，SCIRE CA，et al.IgG4-related disease：state of the art on clinical practice guidenlines［J］.RMD Open，2019，4（Suppl 1）：e000787-e000791.

［9］ KAMISA WA T，ZEN Y，PILLAI S，et al.IgG4-related disease［J］.Lancet，2015，385（9976）：1460-1471.

［10］ 張文，董凌莉，朱劍，等.IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2021，60（3）：192-206.

［11］ OKAZAKI K，UMEHARA H.Current concept of IgG4-related disease［J］.Curr Top Microbiol Immunol，2017，401（1）：1-17.

收稿日期：2023-04-25；修回日期：2023-06-18

作者單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021

通信作者：潘新 上海市黃浦區(qū)普安路185號(hào)，panxin66@163.com