小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的作用及潛在的應(yīng)用價(jià)值*

楊夢艷， 周小濤， 張繼川， 陳艷梅

（昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650550）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease， AD）是神經(jīng)退行性疾病的一種。全世界的癡呆癥患者數(shù)約為5 000 萬，每年新增的癡呆癥人數(shù)約為1 000 萬，AD是癡呆癥中患病率最高的疾病，AD 患者占癡呆癥患者的60%~80%［1］。AD 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，其病理特征主要為腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）聚集成的淀粉樣斑塊沉積和τ 蛋白（tau protein）過度磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles， NFTs），由此導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)細(xì)胞聚集［2］。通常AD 前期發(fā)展緩慢，若不加以控制會(huì)隨時(shí)間推移而逐步惡化，其臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸下降，認(rèn)知功能衰退等。AD 根據(jù)發(fā)病形式分為家族性和散發(fā)性（遲發(fā)性）兩種，散發(fā)性AD 是占絕大多數(shù)，載脂蛋白E4（apolipoprotein E4， ApoE4）是散發(fā)性AD 的風(fēng)險(xiǎn)蛋白［3］。目前AD 的治療方案主要以緩解癥狀為主，而且針對性的候選藥物沒通過后期臨床試驗(yàn)。

小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能是AD 治療失敗的原因之一。在大腦發(fā)育的早期階段，小膠質(zhì)細(xì)胞主要負(fù)責(zé)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量。在正常生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞是穩(wěn)態(tài)表型，調(diào)控和監(jiān)測著周圍微環(huán)境的穩(wěn)定。小膠質(zhì)細(xì)胞具有功能可塑性，當(dāng)腦內(nèi)出現(xiàn)感染、損傷等時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，迅速轉(zhuǎn)移至損傷部位并負(fù)責(zé)清除有害物質(zhì)包括入侵微生物、細(xì)胞碎片、有毒的蛋白質(zhì)聚集體等［4］。適度的神經(jīng)炎癥在CNS 發(fā)育和損傷后起修復(fù)和保護(hù)的作用，但小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活（慢性持續(xù)激活）引發(fā)的神經(jīng)炎癥是有害的，可造成認(rèn)知功能下降，最終導(dǎo)致AD 的發(fā)展［5］。因此小膠質(zhì)細(xì)胞是否具有保護(hù)功能尚存在爭議。本文介紹了小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)及其參與AD 發(fā)病的機(jī)制，并綜述了靶向小膠質(zhì)細(xì)胞治療AD的可能方案。

1 AD的主要發(fā)病機(jī)制

AD 發(fā)病因素包括氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，Aβ 的產(chǎn)生和 τ 蛋白的過度磷酸化，以及后續(xù)誘發(fā)的神經(jīng)炎癥［6］。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是AD 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵角色之一。AD 患者腦內(nèi)過量的活性氧（reactive oxygen species， ROS）生成會(huì)通過控制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致DNA 損傷，調(diào)節(jié)過氧亞硝酸鹽（ONOO）生成等。ONOO、iNOS 和ROS 水平的升高導(dǎo)致活性氮（reactive nitrogen species， RNS）的產(chǎn)生［7］，RNS 和ROS 水平的升高誘導(dǎo)β-和γ-分泌酶的催化作用而導(dǎo)致Aβ生成，并阻止Aβ進(jìn)入體循環(huán)排泄，因此增加了Aβ 的沉積和生成［8］。

Aβ 的毒性主要是由寡聚體或者小的聚合物所介導(dǎo)。τ 蛋白主要調(diào)節(jié)微管的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，但τ 蛋白過度磷酸化造成微管結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元纏結(jié)。在AD中，Aβ的出現(xiàn)先于τ蛋白的病理學(xué)改變［9］。Aβ寡聚物與τ 蛋白相互作用。細(xì)胞內(nèi)Aβ/τ 蛋白復(fù)合物可以加速τ 蛋白過度磷酸化和Aβ 聚集，并且Aβ 聚集形式（即斑塊、低聚物）可能提供促進(jìn)τ蛋白聚集和傳播，促進(jìn)疾病進(jìn)展［10］。在Aβ 引起的突觸功能障礙中也可以觀察到τ 蛋白的身影，說明Aβ 和τ 蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中聯(lián)合發(fā)揮作用［11］。

腦中Aβ沉積是AD 的起始事件這一假說一直在學(xué)術(shù)界流行多年，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明AD 發(fā)病機(jī)制是多方面的。AD 患者中炎癥標(biāo)志物水平升高以及AD 風(fēng)險(xiǎn)基因的檢測表明，神經(jīng)炎癥在AD 的發(fā)病機(jī)制中具有顯著作用。Aβ 引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)而啟動(dòng)Toll 樣受體4（Tool-like receptor 4，TLR4）/p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）神經(jīng)炎癥信號通路，又通過Nrf2/JNK/Wnt/GSK-3β 途徑產(chǎn)生NFTs 和Aβ 斑塊［12］。神經(jīng)炎癥主要特征是CNS 中小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，包括IL-1β、IL-6、IL-18 和腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor， TNF），趨化因子等，它們的釋放可導(dǎo)致突觸功能損傷、神經(jīng)元死亡和神經(jīng)發(fā)生抑制［13］。

谷氨酸是主要的大腦的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)谷氨酸穩(wěn)態(tài)是重要的大腦功能。谷氨酸的代謝失穩(wěn)導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性毒性［14］。興奮性毒性最初被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病的晚期階段的副作用。有文獻(xiàn)提出τ 蛋白和Aβ 參與介導(dǎo)AD 的興奮毒性，后者在AD 早期可能出現(xiàn)，并促進(jìn)神經(jīng)變性過程［15］。在AD中，可溶性Aβ 二聚體阻礙谷氨酸被突觸前膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（excitatory amino acid transporters， EAAT）攝取，同時(shí)突觸間隙不存在谷氨酸代謝酶，谷氨酸在突觸間隙中積聚［16］，而且淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和τ 蛋白可以阻礙膠質(zhì)細(xì)胞胞外谷氨酸的進(jìn)入，最終導(dǎo)致胞外谷氨酸濃度升高，從而對神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性作用［17］。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)病中作用

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活的不同表型作用及轉(zhuǎn)化 神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞是胚胎發(fā)生早期遷移大腦的巨噬細(xì)胞，具有特定的形態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞主要分為靜息M0 型和活化M1/M2 型［18］。小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體通過與神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)相互作用維持靜息M0型，維持著神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定［19］，釋放各種神經(jīng)營養(yǎng)因子以支持神經(jīng)元回路的形成并促進(jìn)其存活，促進(jìn)未成熟或缺陷神經(jīng)元的程序性細(xì)胞死亡，并通過吞噬作用清除細(xì)胞碎片。小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息M0 時(shí)胞體較小，有樹枝狀分支，呈梭狀；激活后，其胞體變大，突起及分支消失，呈變形蟲樣，有利于移動(dòng)。

CNS 病變時(shí)會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞表型改變，主要有經(jīng)典活化狀態(tài)M1 型或選擇活化狀態(tài)M2 型。M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子、細(xì)胞趨化因子和多種神經(jīng)毒性物質(zhì)，（如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23 和TNF-α），誘導(dǎo)產(chǎn)生有害炎癥反應(yīng)。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞主要分泌抗炎因子（如IL-4、IL-10、ARG1 和TGF-β等），抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)還通過分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用［20］。

在腦出血后的急性期，M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞激活促炎并加重顱腦損傷，隨后M2型小膠質(zhì)細(xì)胞激活增加，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)等作用［21］。而在AD 這種慢性疾病中，發(fā)病早期小膠質(zhì)細(xì)胞因Aβ 而激活，M1 和M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞都增加，主要是M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞、吞噬和消化Aβ 從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；而在AD的后期，M1亞型持續(xù)增加，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞通過髓細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1， TREM1）信號通路逐漸轉(zhuǎn)換為M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)，Aβ清除能力降低，且釋放前炎性因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)損傷神經(jīng)元［22-24］。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的過度極化和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞的缺乏可能是神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變的重要機(jī)制。

2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并吞噬Aβ 促進(jìn)τ 蛋白傳播 Aβ 斑塊內(nèi)出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤，小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬Aβ、α-突觸核蛋白（α-synuclein）等神經(jīng)退行性疾病中的有毒物質(zhì)，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ 是有一定的閾值和容量的。在AD 早期，小膠質(zhì)細(xì)胞能有效地清除Aβ，而AD 晚期大腦出現(xiàn)了超量的Aβ，所以小膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ清除功能缺陷可能影響AD 的進(jìn)程［25］。此外，單細(xì)胞RNA 分析技術(shù)檢測到具有獨(dú)特轉(zhuǎn)錄和功能特征的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群——疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（disease-associated microglia， DAM）［26］。Aβ1-42可以觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞變形為DAM 型［27］。研究認(rèn)為DAM 只存在于Aβ 周圍，吞噬淀粉樣斑塊，且不會(huì)引發(fā)神經(jīng)炎癥。但是在AD 患者和AD 動(dòng)物模型中，在Aβ 斑塊附近的小膠質(zhì)細(xì)胞從穩(wěn)態(tài)表型轉(zhuǎn)變?yōu)镈AM 型，表現(xiàn)出錯(cuò)位的LC3+自噬體聚集［28］，喪失了Aβ 的清除能力。小膠質(zhì)細(xì)胞還表達(dá)趨化因子受體，如CX3CR1 和CXCR4，以 及 整 合 素，如CD11b 和CD11c，可以控制小膠質(zhì)細(xì)胞在CNS 中的遷移和定位，并增強(qiáng)它們結(jié)合并吞噬和消除靶細(xì)胞的能力［4］。此外，神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細(xì)胞（neurodegenerative microglia， MGnD）響應(yīng)Aβ 斑塊激活，以分泌外泌囊泡方式加速τ蛋白傳播［9］。

2.3 小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)加重AD Aβ增加時(shí)，過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)持續(xù)的炎癥，神經(jīng)炎癥反應(yīng)是AD 病理過程中關(guān)鍵的角色，被普遍認(rèn)為是AD中的第三個(gè)標(biāo)志性里程碑事件。

小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過膜表面受體如TLR2/4、RAGE 等與可溶性Aβ 寡聚體和纖維結(jié)合，激活NADPH 氧化酶2，然后產(chǎn)生大量的ROS，ROS 又作為第二信使啟動(dòng)NF-κB 依賴的信號通路或MAPK 信號通路，產(chǎn)生低程度的炎癥和神經(jīng)毒性［29-30］。AD 病理進(jìn)程中，RNS 和ROS 水平升高可引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化并伴隨著核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3， NLRP3）炎癥小體激活。DAM 型小膠質(zhì)細(xì)胞被激活同時(shí)NLRP3 炎癥小體也被激活，促進(jìn)caspase-1活化，并加工IL-1β 和IL-18的前體，促進(jìn)核內(nèi)含caspase 募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain， ASC）的形成并釋放到胞外，而釋放的ASC 斑點(diǎn)可以進(jìn)入臨近小膠質(zhì)細(xì)胞并功能性加入NLRP3 炎癥小體，觸發(fā)隨后的免疫反應(yīng)［31］；所以，Aβ 聚集體激活炎癥小體，反之，炎癥小體的激活也會(huì)加劇體內(nèi)Aβ 和τ 蛋白病理變化。Aβ1-42在釋放后可以快速地和ASC 斑點(diǎn)形成復(fù)合物，加速Aβ 的聚集［32］。小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)激活和周邊的炎癥化又會(huì)增加Aβ 的產(chǎn)生［31］。這樣小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的ASC-Aβ 復(fù)合物的增加在相鄰的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間循環(huán)（圖1）。小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活參與慢性神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，因此，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。

Figure 1.Aβ plaques stimulate the release of pro-inflammatory factors in microglia.Aβ plaques interact with microglia surface receptors and then promote the production of inflammatory mediators by activating MAPK/NF-κB signaling pathway or inflammasome.圖1 Aβ斑塊激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)，并促進(jìn)慢性神經(jīng)炎癥

2.4 小膠質(zhì)細(xì)胞在吞噬病理蛋白的同時(shí)造成突觸丟失 在病理情況下小膠質(zhì)細(xì)胞參與了含τ 蛋白突觸的消除［9］。在突觸部位，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)補(bǔ)體受體CR3識別Aβ 激活的補(bǔ)體系統(tǒng)，觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸。最近的研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞中的TREM2及其受體DAP12 通過介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞存活和Aβ 清除發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［33］。然而TREM2 是可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，但容易造成突觸丟失，是AD的關(guān)鍵因素，海馬中的TREM2敲除可防止神經(jīng)元丟失［34］。所以小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用也可能是神經(jīng)退行性變的雙刃劍。一方面，它可以促進(jìn)AD 中病理性蛋白質(zhì)的清除；另一方面，如果蛋白質(zhì)消化受損，它可能會(huì)促進(jìn)致病種子的傳播，或者如果修剪過多的突觸，則會(huì)導(dǎo)致突觸丟失。

3 靶向小膠質(zhì)細(xì)胞治療AD的研究進(jìn)展

3.1 AD 的藥物治療現(xiàn)狀 目前，AD 的臨床治療藥物種類少。治療方法主要是通過恢復(fù)大腦內(nèi)參與認(rèn)知和突觸傳遞的乙酰膽堿的水平。FDA 批準(zhǔn)的藥物包括多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛，其中前三種藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑，美金剛則是靶向N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartatic acid，NMDA）受體的抑制劑［35］。這些藥物也只能在有限時(shí)間抑制病情。因此，迫切需要尋找更有效的藥物?，F(xiàn)有一些舊藥新用的研究。雷帕霉素治療通過減少APP 生成減少老年性斑塊沉帕霉素還通過促進(jìn)自噬增加Aβ清除率，還可降低τ蛋白過度磷酸化［36］；京尼平可以改善AD 鼠的認(rèn)知能力［37］。黃酮類化合物通過mTOR/自噬信號通路促進(jìn)Aβ 肽的清除，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和Aβ 產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，抑制τ 蛋白磷酸化，具有減緩AD 的潛力［38］。這些生化制劑還需要進(jìn)一步研究證實(shí)在臨床上的作用。

3.2 靶向小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用治療AD 在AD 患者大腦中，Aβ 的聚集狀態(tài)不同，可溶性的Aβ 低聚物是認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵。靶向抑制Aβ 的產(chǎn)生和寡聚（如抗體治療、抑制β-和γ-分泌酶來減少Aβ 的生成［39］）是AD 治療的主流方法。但以Aβ 為目標(biāo)的藥物開發(fā)的成功的很少，可能因?yàn)槌练e的Aβ 斑塊是AD 的主要特征之一，而不是最終原因［39］。所以利用小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用也許是一種可行的治療方案。如ApoEε4 是AD 的風(fēng)險(xiǎn)基因，ApoEε2能增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ 聚集體，同時(shí)調(diào)節(jié)其炎癥反應(yīng)［3］?？诜愐朁S醇X 受體激動(dòng)劑貝沙羅汀可以提高AD小鼠ApoE 表達(dá)水平，可促進(jìn)可溶性Aβ 的快速清除［40］。而利用基因編輯技術(shù)來表達(dá)ApoE2并提高ApoE4攜帶者中的ApoE2表達(dá)水平也有一定可能性。通過阻斷吞噬作用的負(fù)調(diào)節(jié)因子唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素2（sialic acid binding immunoglobulinlike lectin 2， Siglec-2）如CD33 可增加碎片和毒性聚集體的吞噬，并恢復(fù)衰老小鼠的認(rèn)知功能障礙［12］。TREM2的各種激動(dòng)性抗體也可以通過提高小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ 的吞噬并通過改善Aβ 病理發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)特性。此外，TAM 受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ 物質(zhì)的吞噬作用反而促進(jìn)致密核心斑塊的形成［41］，所以未來研究也應(yīng)致力于抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對彌散斑塊的攝取并配合消除致密性斑塊產(chǎn)生。

然而通過減少Aβ 沉積和清除Aβ 寡聚體沒有產(chǎn)生令人滿意的效果，原因可能是Aβ 不是AD 過程中唯一的致病蛋白。含有過度磷酸化τ 蛋白的神經(jīng)元纖維纏結(jié)也是AD 病理學(xué)的標(biāo)志。MGnD 不僅由Aβ斑塊激活，似乎也可響應(yīng)AAV-P301L-tau 注射而被激活［9］。靶向Aβ 或τ 蛋白神經(jīng)毒性的研究并未顯示出治療AD 的顯著療效。而且上文提到MGnD 會(huì)促進(jìn)τ 蛋白的傳播，因此，僅關(guān)注Aβ 或τ 蛋白在AD 病變中的作用而忽略兩者之間的相互作用可能并不完全正確。未來也許可以把目光放在Aβ和τ蛋白之間交叉相互作用來抑制Aβ/τ 蛋白共聚集體的形成［10］，以及小膠質(zhì)細(xì)胞在τ蛋白傳播上的作用上。

鑒于補(bǔ)體在突觸丟失中的作用，因此靶向C1q/CR3 通路可能是治療AD 的有價(jià)值的選擇。小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活還能吞噬活的神經(jīng)元造成神經(jīng)元死亡或丟失［42］，所以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞有利的吞噬作用很有必要。

3.3 靶向小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的治療 AD 中抗炎藥物如非甾體抗炎藥、低劑量阿司匹林，在臨床試驗(yàn)中的結(jié)果卻沒達(dá)到預(yù)期效果?？寡姿幬锱R床試驗(yàn)失敗的原因尚不清楚，但并不意味著抗炎治療沒有意義。在AD模型中，抑制NLRP3炎癥小體可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。米諾環(huán)素可以抑制NLRP3炎癥小體，但米諾環(huán)素靶向炎癥反應(yīng)并不能延緩AD患者認(rèn)知缺陷的進(jìn)展。嘌呤能P2X受體7（purinergic P2X receptor 7， P2X7R）參 與NLRP3 炎 癥 小 體激活［43］，因此，拮抗P2X7R 也可能減輕小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。在AD患者的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)失衡［44］，調(diào)整和維持內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可減少前炎癥性小膠質(zhì)細(xì)胞毒性，例如，AD鼠給予大麻素受體2激動(dòng)劑β-石竹烯可減少前炎癥細(xì)胞因子的釋放［45］。

小膠質(zhì)細(xì)胞的兩種活化表型可以互相轉(zhuǎn)變從而調(diào)節(jié)AD 的炎癥病理進(jìn)程，發(fā)揮神經(jīng)毒性或神經(jīng)保護(hù)作用［46］。研究顯示，原兒茶酸可促進(jìn)M1 到M2 表型轉(zhuǎn)換［47］；蝦青素通過下調(diào)miR-31-5p抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1 活化［48］。IL-4 和IL-10 可增強(qiáng)M2 小膠質(zhì)細(xì)胞表型［49］。維生素D 將M1 轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 極化狀態(tài)［50］。一些非編碼RNA 可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，miR-367可以促進(jìn)M2極化減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性損傷［51］。TREM2 的可溶性片段sTREM2 可作為M2/M1型轉(zhuǎn)換觸發(fā)炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物［52］。sTREM2 水平隨Aβ沉積一起增加，降低AD患者腦中的sTREM2濃度似乎也是降低AD 風(fēng)險(xiǎn)的一種有希望的方法?？寡滓蜃右葝u素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）在AD 早期顯著上調(diào)，但在AD 后期下調(diào)，sTREM2 拮抗劑加IGF-1 激動(dòng)劑的組合在研究中治療效果顯著［33］。結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞在誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥中的作用，可認(rèn)為通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞而緩解大腦的炎癥，有望治療人類AD［53］。

3.4 靶向小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮性損傷來治療AD 小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)分泌過多神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，過量產(chǎn)生導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。而小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α 會(huì)促進(jìn)谷氨酸的神經(jīng)元之間傳遞，證明小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙；目前已克隆出表達(dá)于細(xì)胞膜上的高親和力的EAAT1-5，如谷氨酸-天冬 氨 酸 轉(zhuǎn) 運(yùn) 體（glutamate-aspartate transporter，GLAST/EAAT1）、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glutamate transporter-1， GLT-1/EAAT2）［54-55］等，利用這些受體的靶向表達(dá)（如膠質(zhì)細(xì)胞），可以清除突觸間隙中積聚的谷氨酸。還可以通過干預(yù)谷氨酸釋放來抑制神經(jīng)元的這種過度興奮，進(jìn)而起到預(yù)防或早治療AD 的作用［16］。未來的研究將集中證明這種AD 發(fā)病早期機(jī)制的非Aβ依賴性途徑，拓寬AD的治療策略。

3.5 通過小膠質(zhì)細(xì)胞更新、移植治療AD 有研究在病理τ蛋白和Aβ的周圍檢測到衰老小膠質(zhì)細(xì)胞。衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞清除毒性蛋白聚集的能力降低反而會(huì)加速疾病發(fā)展。因此，衰老小膠質(zhì)細(xì)胞的再生可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有希望的治療策略。小膠質(zhì)細(xì)胞的壽命可以達(dá)到15 個(gè)月以上［56］，研究觀察到IL-6 依賴的重新填充的小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)損傷部位的修復(fù)［57］，所以通過消融衰老小膠質(zhì)細(xì)胞然后增殖更新或外部單核細(xì)胞移植而重新繁殖年輕健康小膠質(zhì)細(xì)胞［58］。然而，人為消融衰老小膠質(zhì)細(xì)胞可能是有害的，所以這種治療策略的研究還需要考慮AD病理狀態(tài)。

體外生成的人類小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞也已成功移植到小鼠大腦中，多項(xiàng)體內(nèi)研究證實(shí)了移植干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)特性［12］。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過血小板源性生長因子AA（platelet-derived growth factor-AA， PDGF-AA）/中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor ， MANF）途徑誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞極化至M2 表型。靜脈內(nèi)移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡譓2表型［59］。

4 小結(jié)與展望

小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS 中的免疫細(xì)胞，在大腦中分布較為均勻，其數(shù)量約占腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的5%~20%，在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過程中扮演重要角色。長期以來，小膠質(zhì)細(xì)胞由于其吞噬過度磷酸化τ蛋白和Aβ聚集體的能力而被認(rèn)為對AD 有貢獻(xiàn)。小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬碎片并釋放細(xì)胞因子以維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和消除病理性蛋白質(zhì)。然而損傷信號與表面的TLR 結(jié)合又可以介導(dǎo)神經(jīng)炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)分泌過多神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸并且釋放的TNF-α 促進(jìn)谷氨酸傳遞，產(chǎn)生神經(jīng)元興奮性毒性。目前認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和促進(jìn)AD的發(fā)展。

現(xiàn)階段AD的治療藥物還是以延緩病情為主要目的。研究主要集中于舊藥新用、藥物聯(lián)用等。靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的療法，主要是促進(jìn)其吞噬磷酸化τ蛋白和Aβ 聚集體，抑制吞噬突觸及抗炎等。盡管越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞是AD 診斷和治療的一種有前途的方法，但臨床進(jìn)展緩慢，所以還要更加重視臨床上的應(yīng)用研究。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞是AD進(jìn)展中重要的細(xì)胞參與者，未來如何促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)功能，抑制其損害作用值得關(guān)注，研究人員將深入探索，對未來AD的治療提供更多方案。