孕中期子宮血流參數(shù)聯(lián)合血清CA125、STAT4水平對子癇前期患者妊娠結(jié)局的評估價值

左婧楠 邵敏靜 卜雄偉 邸海燕 孫 晨 董 寧

(1 保定市第二中心醫(yī)院功能科,河北省保定市 072750; 2 涿州市醫(yī)院影像科,河北省涿州市 072761)

子癇前期是妊娠期常見的并發(fā)癥之一,近年來其發(fā)病率不斷上升,成為孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一[1-2]。研究表明,早期識別子癇前期患者,并及時采取合理的干預(yù)措施,可以降低圍產(chǎn)期不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前臨床上尚缺乏診斷子癇前期及評估其預(yù)后的特異性指標(biāo),亟須尋找更為理想的方式對子癇前期患者的病情及預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確判斷[4]。超聲是目前臨床上常用的檢查手段之一,具有安全無創(chuàng)、分辨率高、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),其所檢測的子宮動脈血流參數(shù)可評估子宮胎盤血流動力學(xué)情況。研究表明,子宮動脈阻力指數(shù)(resistance index,RI)等子宮動脈血流參數(shù)與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[5]。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原,與炎癥、腫瘤等疾病的發(fā)生密切相關(guān),而CA125在子癇前期患者中表達(dá)上調(diào),且與子癇前期的進(jìn)展有關(guān)[6]。信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)4是一種特異性轉(zhuǎn)錄因子,可誘導(dǎo)相應(yīng)的細(xì)胞因子生長,促進(jìn)Th分化,導(dǎo)致Th1/Th2比例失衡,是多種免疫相關(guān)性疾病發(fā)病的主要機(jī)制,其水平變化與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[7]。超聲和血清學(xué)指標(biāo)可充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢,彌補(bǔ)自身的不足,二者聯(lián)合在子癇前期的診斷中可能會具有更高的效能。然而,目前尚未見孕中期子宮血流參數(shù)及血清CA125、STAT4水平與子癇前期患者預(yù)后之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)告。鑒于此,本研究探討子癇前期患者孕中期子宮動脈RI、子宮動脈搏動指數(shù)(pulsation index,PI)、血清CA125水平、血清STAT4水平對子癇前期患者妊娠結(jié)局的評估價值,以期為該病的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月至2022年12月保定市第二中心醫(yī)院收治的127例子癇前期患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中關(guān)于子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)孕周20～25周;(3)單胎妊娠;(4)患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕前有高血壓或糖尿病者;(2)合并重要臟器功能障礙者;(3)合并妊娠糖尿病等其他妊娠期疾病者;(4)非自然受孕者;(5)有生殖系統(tǒng)手術(shù)史者;(6)合并惡性腫瘤者;(7)近3個月有激素類藥物使用史者;(8)合并認(rèn)知障礙或精神疾病者;(9)合并免疫或血液系統(tǒng)疾病者;(10)合并嚴(yán)重感染者;(11)既往吸煙、酗酒者。患者年齡23～38(29.88±3.12)歲,孕周20～25(22.46±1.10)周。本研究經(jīng)保定市第二中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 一般資料收集 收集可能影響子癇前期患者妊娠結(jié)局的臨床資料和孕20～25周的生化指標(biāo)。(1)臨床資料主要包括年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、受檢時孕周、流產(chǎn)史、生產(chǎn)史、分娩時孕周、分娩方式、子癇前期病情、基礎(chǔ)疾病,以及孕20～25周時的收縮壓和舒張壓;(2)生化指標(biāo)包括尿蛋白、血肌酐、胱抑素C、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、甲胎蛋白、雌三醇。以上指標(biāo)正常范圍:尿蛋白水平<0.15 g/24 h,血肌酐水平為44～106 μmol/L,胱抑素C水平為0.51～1.09 mg/L,Hcy水平為5～15 μmol/L,CRP水平為0～8 mg/L,甲胎蛋白水平<25 μg/L,雌三醇水平為15.08～20.46 mmol/L。

1.3 超聲檢查 檢查前囑咐子癇前期患者適度充盈膀胱,取平臥位,將彩色多普勒超聲診斷儀(PHILIPS公司,型號:IU ELITE型)的超聲探頭(頻率為3.5 MHz)置于子宮肌下段肌壁外側(cè)緣,檢查子宮及子宮附件情況,開啟彩色多普勒血流顯像,獲取連續(xù)3～5個心動周期穩(wěn)定頻譜圖,測量子宮動脈RI、子宮動脈PI。

1.4 血清CA125、STAT4水平檢測 采集子癇前期患者空腹靜脈血5 mL,以3 000 r/min離心(離心半徑為8 cm)10 min后提取血清,用ELISA測定血清CA125(試劑盒購自上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司,批號:JL15202)、STAT4水平(試劑盒購自北京益微生物科技有限公司,批號:HZ-STAT4-Ra)。

1.5 分組 采用門診、電話及微信等方式對患者進(jìn)行隨訪,隨訪截止時間為產(chǎn)后1個月,本研究隨訪期間無失訪人員。根據(jù)妊娠結(jié)局將127例子癇前期患者分為結(jié)局不良組32例和結(jié)局良好組95例。妊娠不良結(jié)局包括新生兒窒息、胎兒窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)婦產(chǎn)后出血(經(jīng)陰道分娩、剖宮產(chǎn)時胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量分別超過500 mL、1 000 mL)及圍產(chǎn)期胎兒死亡等情況,本研究中發(fā)生新生兒窒息16例、胎兒窘迫9例、胎盤早剝1例、產(chǎn)婦產(chǎn)后出血5例、圍產(chǎn)期胎兒死亡1例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析子宮血流參數(shù)及血清CA125、STAT4水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測子癇前期妊娠結(jié)局的價值;采用Logistic回歸模型分析子癇前期患者妊娠結(jié)局的影響因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 兩組患者的年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、受檢時孕周、流產(chǎn)史、生產(chǎn)史、分娩時孕周、合并糖尿病比例、合并高脂血癥比例、分娩方式、收縮壓、舒張壓、尿蛋白水平、血肌酐水平、胱抑素C水平、Hcy水平、CRP水平、雌三醇水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),結(jié)局良好組子癇前期重度患者比例、甲胎蛋白水平低于結(jié)局良好組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者床資料的比較

2.2 兩組患者子宮血流參數(shù)、血清CA125水平、血清STAT4水平的比較 結(jié)局不良組患者的子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平高于結(jié)局良好組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者子宮血流參數(shù)、血清CA125水平、血清STAT4水平的比較(x±s)

2.3 子癇前期患者妊娠結(jié)局的影響因素 以子癇前期患者的妊娠結(jié)局為因變量(妊娠結(jié)局不良=1,妊娠結(jié)局良好=0),以上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量,即子癇前期病情的嚴(yán)重程度(重度=1,輕度=0)、甲胎蛋白水平(連續(xù)變量)、子宮動脈RI(連續(xù)變量)、子宮動脈PI(連續(xù)變量)、血清CA125水平(連續(xù)變量)、血清STAT4水平(連續(xù)變量)為自變量,納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平升高是子癇前期患者妊娠結(jié)局不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表3 影響子癇前期患者妊娠結(jié)局的Logistic回歸分析

2.4 子宮血流參數(shù)、血清CA125、STAT4水平對子癇前期患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平單獨(dú)預(yù)測子癇前期患者妊娠結(jié)局的曲線下面積分別為0.836、0.812、0.813、0.785,四者聯(lián)合(并聯(lián))預(yù)測的曲線下面積為0.978。四者聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積高于四者單獨(dú)預(yù)測的曲線下面積(Z=3.716,P<0.001;Z=3.541,P<0.001;Z=3.924,P<0.001;Z=4.330,P<0.001),見圖1、表4。

圖1 子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平預(yù)測子癇前期患者妊娠結(jié)局的ROC曲線圖

表4 子宮血流參數(shù)、血清CA125水平、血清STAT4水平對子癇前期患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

3 討 論

子癇前期是妊娠期常見的特發(fā)性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)進(jìn)行性加重的高血壓、水腫及蛋白尿等癥狀,其在妊娠婦女中的發(fā)生率為4%～8%,具體發(fā)病原因目前尚不清楚,可能與遺傳、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等有關(guān)[9-11]。子癇前期病情嚴(yán)重時可導(dǎo)致全身器官功能衰竭,是導(dǎo)致圍產(chǎn)期母嬰死亡的主要原因之一,嚴(yán)重威脅母嬰健康。因此,亟須尋求有效的指標(biāo)對子癇前期病情嚴(yán)重程度及母嬰結(jié)局進(jìn)行評估,以便在早期進(jìn)行干預(yù),減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[12]。基于此,本研究探討孕中期子宮血流參數(shù)聯(lián)合血清CA125、STAT4水平對子癇前期患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價值。

本研究中,子癇前期患者妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率為25.20%(32/127),與崔微微等[13]的研究結(jié)果(24.62%)相近,說明子癇前期患者妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率較高。此外,本研究結(jié)果還顯示,結(jié)局不良組子癇前期重度患者比例、甲胎蛋白水平、子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平高于結(jié)局良好組(P<0.05),多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平升高是子癇前期患者妊娠結(jié)局不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05),這提示在臨床中應(yīng)對以上因素進(jìn)行調(diào)控。原因可能是RI、PI作為子宮動脈血流動力學(xué)的重要參數(shù),可用于評估子宮動脈的灌注情況,子癇前期患者機(jī)體多處于高凝狀態(tài),而疾病進(jìn)展可加重患者凝血功能的異常,進(jìn)而導(dǎo)致RI、PI等子宮動脈血流參數(shù)水平升高[14]。研究發(fā)現(xiàn),血清CA125水平與子癇前期的發(fā)生有關(guān),子癇前期患者發(fā)生胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局是由于蛻膜細(xì)胞破壞,而孕婦血清中的CA125多源于蛻膜組織,蛻膜細(xì)胞破壞可釋放更多的CA125進(jìn)入血液,導(dǎo)致血清CA125水平升高[15]。在正常妊娠過程中,Th1、Th2兩類淋巴細(xì)胞的水平可動態(tài)變化,使Th1/Th2處于相對平衡狀態(tài),從而維持機(jī)體正常的免疫應(yīng)答,進(jìn)而使產(chǎn)婦順利地完成妊娠[16]。有研究表明,子癇前期的發(fā)生可能與Th1/Th2偏移(Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)、Th2型細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能減弱)有關(guān),STAT作為Th1分化的特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,可通過白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12/STAT4/γ干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對機(jī)體多種免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控,其表達(dá)水平異常升高可促進(jìn)子癇前期疾病進(jìn)展,進(jìn)而增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

本研究的ROC曲線分析結(jié)果顯示,子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平單獨(dú)及四者聯(lián)合預(yù)測子癇前期患者妊娠結(jié)局的曲線下面積分別為0.836、0.812、0.813、0.785、0.978,四者聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積大于四者單獨(dú)預(yù)測(P<0.05)。這提示子癇前期患者孕中期子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平對子癇前期患者妊娠結(jié)局的預(yù)測效能較好,且四者聯(lián)合的預(yù)測效能最高。彩色多普勒超聲清晰度較高,還可顯示子宮血流動力學(xué)信息,有利于醫(yī)生對患者的病情進(jìn)行準(zhǔn)確評估,進(jìn)而預(yù)測妊娠結(jié)局[18-19]。因此,子宮動脈血流參數(shù)作為評估子癇前期病情的手段仍具有重要的臨床價值,也是臨床上常用的檢測方法。血清CA125可用于評估子癇前期患者的病情,血清CA125水平升高提示蛻膜組織被破壞,以及子癇前期病情進(jìn)展[20]。此外,CA125的功能與腦利鈉肽的功能相似,而腦利鈉肽參與子癇前期發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制已被證實(shí),故推測CA125也參與子癇前期的發(fā)生與發(fā)展,進(jìn)而影響妊娠結(jié)局[21]。Th主要包含Th1、Th2兩個亞群,其中Th1可通過分泌IL-2、γ干擾素等細(xì)胞因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化,具有引發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、遲發(fā)過敏反應(yīng)等作用,其表達(dá)水平異常升高可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局;Th2主要分泌IL-6、IL-4等細(xì)胞因子,可介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖抗體的生成,具有一定的免疫營養(yǎng)作用,有利于維持正常妊娠。研究發(fā)現(xiàn),STAT可作為Th1/Th2分化的信號傳導(dǎo)中介因子,廣泛參與免疫調(diào)節(jié)過程,而STAT4是Th1分化的特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,是多種免疫調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵組成元件,其水平升高可破壞Th1/Th2平衡,進(jìn)而影響妊娠結(jié)局[22]。

綜上所述,孕中期子宮動脈RI、子宮動脈PI、血清CA125水平、血清STAT4水平與子癇前期患者的妊娠結(jié)局有關(guān),且四者聯(lián)合預(yù)測子癇前期患者妊娠結(jié)局的效能較高。