冬春謐陽方對高脂血癥患者PPARγ/ANGPTL受體配體的影響

周 芳,陳文明,陳新宇,蔡嘉洛,LAU Yutong(新加坡)

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007)

高脂血癥是指血脂水平過高,嚴(yán)重危害人體健康的疾病,如動脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等,表現(xiàn)為脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積、黃色瘤,脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積引起動脈硬化[1]。隨著人們生活水平提高,高脂血癥發(fā)病率逐年升高,且呈年輕化趨勢,臨床治療主要包含控制飲食、增加運(yùn)動、服用降脂藥物、基因治療,其中他汀類藥物在臨床上的應(yīng)用最為常見。辛伐他汀是調(diào)脂藥,具有降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇的作用[2]。然而,隨著臨床應(yīng)用,長期服用的不良反應(yīng)也日益顯現(xiàn)[3]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),調(diào)控血清過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)/血管生成素樣蛋白(Angiopoietin-like,ANGPTL)受體配體表達(dá)可有效降低血脂水平[4]。

中醫(yī)將高脂血癥歸屬于“痰濁”“濕濁”等范疇,治療以健脾補(bǔ)肺、平調(diào)陰陽、除濕祛濁為原則。本研究采取冬春謐陽方治療,該方藥由薏苡仁、鹿角膠、白參等藥物組成,對預(yù)防動脈硬化、心腦血管疾病具有積極意義。本研究擬觀察冬春謐陽方對高脂血癥患者血清PPARγ/ANGPTL受體配體水平的影響,探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2021年7月至2022年7月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的80例高脂血癥患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分入兩組,各40例。對照組:男26例,女14例;年齡31～55歲,平均(46.38±7.57)歲;病程3～24年,平均(4.73±0.86)年;高中及以下23例、大專及以上17例;體重指數(shù)19～28 kg/m2,平均(23.41±5.26)kg/m2;高血壓22例、糖尿病15例。治療組:男24例,女16例;年齡32～54歲,平均(46.42±7.63)歲;病程4～26年,平均(4.68±0.84)年;高中及以下24例、大專及以上16例;體重指數(shù)18～26 kg/m2,平均(23.37±5.23)kg/m2;高血壓21例、糖尿病17例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。參照文獻(xiàn)[5]的高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn):兩周內(nèi)未服用降脂藥,飲食控制下1～2周內(nèi)檢測血脂兩次異常;甘油三酯≥1.70 mmol/L、總膽固醇≥5.2 mmol/L、高密度脂蛋白<1.0 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L,有一項(xiàng)滿足即可。參照文獻(xiàn)[6]的痰濁阻遏證診斷標(biāo)準(zhǔn):形體肥胖,頭重如裹,胸悶,嘔惡痰涎,肢麻沉重,胸脅脹悶,走竄疼痛,心悸,失眠,口淡,食少,心煩不安,舌胖苔滑膩,脈弦滑。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述西醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡18～55歲;原發(fā)性高脂血癥患者;未服用其他類似藥物;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高脂血癥患者;對辛伐他汀、冬春謐陽方藥物過敏者;合并心腦血管、肝腎功能等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;伴有精神疾病史。剔除標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件;藥物療效無法控制癥狀者;檢查資料不完整者;依從性差,自行強(qiáng)制退出者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:給予患者辛伐他汀片(國藥準(zhǔn)字H20103439,規(guī)格10 mg/片)治療,1片/次,1次/d。

1.2.2 治療組:在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合冬春謐陽方。方藥組成:薏苡仁15 g,鹿角膠6 g,白參、龜膠各8 g,山藥20 g,丹參10 g,山楂、茯苓各12 g。加減用藥:加用半夏、枳殼各6 g燥濕化痰藥物,以助降逆行痰濁,促進(jìn)痰液排出;加用蘇子、白芥子各6 g宣肺化痰藥物,改善肺氣運(yùn)行,促進(jìn)痰液排除;減少或不用補(bǔ)陽溫陽藥物,避免增加痰濁阻遏。每日1劑,水煎,取汁,每次400 ml為1劑,每日早晚2次。兩組連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分[6]:根據(jù)無、輕、中、重對形體肥胖、嘔惡痰涎、胸脅脹悶、心煩不安等癥狀進(jìn)行評分,分別對應(yīng)0、1、2、4分,得分越高則癥狀越嚴(yán)重?；颊呷朐盒行碾妶D、血壓監(jiān)測、體溫、大小便等常規(guī)檢查?？崭钩槿』颊咧委熐?、后血液8.0 ml,利用全自動生化檢測儀檢測患者肝功能,利用免疫比濁法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic oxalacetic transaminase,AST)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)。檢測血脂中血清總膽固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDC-C)和三酰甘油(Triacylglycerol,TG),記錄兩組治療前、后的血脂平均水平。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測治療前后患者血清PPARγ、ANGPTL3、ANGPTL4變化,試劑盒均為儀器配套試劑盒,嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況,包含惡心嘔吐、腹脹、乏力、肌肉酸痛。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[6]評定治療效果。臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分降低≥95%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分降低≥70%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分降低≥30%;無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分降低<30%。積分減少率=[(治療前-治療后)積分/治療前積分]×100%。總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后,治療組臨床痊愈率、顯效率、有效率均高于對照組,且總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.44,P<0.01),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前兩組患者各項(xiàng)評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)證候各評分均降低,且治療組形體肥胖、嘔惡痰涎、胸脅脹悶、心煩不安評分均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后血脂四項(xiàng)比較 見表3。治療前兩組患者血脂四項(xiàng)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組TC、TG、LDL-C均降低,HDL-C升高,且治療組TC、TG、LDL-C低于對照組,HDL-C高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血脂四項(xiàng)指標(biāo)比較(mmol/L)

2.4 兩組患者治療前后ANGPTL4、ANGPTL3、PPARγ比較 見表4。治療前兩組ANGPTL4、ANGPTL3、PPARγ比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組ANGPTL4、ANGPTL3降低,PPARγ升高,且治療組ANGPTL4、ANGPTL3低于對照組,而PPARγ高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后ANGPTL4、ANGPTL3、PPARγ比較

2.5 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較 見表5。治療前兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,對照組各項(xiàng)指標(biāo)低于治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療組肌肉酸痛2例(5.00%);對照組惡心嘔吐5例、腹脹3例、乏力2例,共10例(25.00%);治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(χ2=6.28,P=0.01)。上述患者均未經(jīng)特殊處理,2 d后癥狀均消失。

3 討 論

高脂血癥是指血漿中一種或多種脂質(zhì)成分異常增高的病癥,是引發(fā)多種心腦血管疾病或慢性病的主要危險(xiǎn)因素[7-8]。有效的調(diào)脂方法對預(yù)防動脈硬化及其心腦血管病變是研究的重點(diǎn)、熱點(diǎn)[9-10]。目前臨床多采取生活方式干預(yù)、藥物治療,藥物治療包含HGM-CoA還原酶抑制劑(他汀類)、苯氧芳酸類(貝特類)、煙酸類等[11]。他汀類藥物誘導(dǎo)LDL-C降低,使心血管發(fā)病率、病死率下降,但他汀類藥物的應(yīng)用存在局限性,長期服用易引發(fā)不同程度的不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)將高脂血癥歸屬于“痰濁”“濕濁”等范疇,其病機(jī)與脾失健運(yùn)、肝失疏泄、腎氣虛衰有關(guān)[12]。脾失健運(yùn),則水谷精微不得輸布,聚濕生痰,引發(fā)高脂血癥。脾失健運(yùn)為高脂血癥的重要發(fā)病機(jī)制;肝失疏泄是高脂血癥發(fā)生的主要環(huán)節(jié),肝主疏泄,利膽汁,情志不暢,肝失條達(dá),肝氣化瘀生熱引起脾胃功能失調(diào),虛熱內(nèi)生,灼傷胃陰,使腐熟受納水谷功能減弱,引起血液來源缺乏,造成高脂血癥。腎氣虛衰不能溫煦脾陽,膏脂難以運(yùn)轉(zhuǎn)排泄,致濁物內(nèi)滯,形成痰濁,阻滯血脈而發(fā)病。痰濁阻遏證是高脂血癥常見證候類型之一,治療以健脾補(bǔ)肺、平調(diào)陰陽、除濕祛濁為主[13]。本研究結(jié)果證實(shí),冬春謐陽方能提高患者治療效果,且治療后患者形體肥胖、嘔惡痰涎、胸脅脹悶、心煩不安評分均低于對照組,提示冬春謐陽方治療能夠改善患者臨床癥狀。冬春謐陽方中薏苡仁,味甘、淡,性涼,歸脾、胃、肺經(jīng),有利水滲透濕,健脾止瀉,除痹,排膿,解毒散結(jié)作用,可除積滯之痰濕,緩拘攣之痹急,以治膏脂壅滯之患;白參是人參除紅參以外的各種加工,如生曬參、白糖參、白干參等,其性味甘,微苦微寒,歸肺、脾二經(jīng),有大補(bǔ)元?dú)?、健脾益肺之?氣行則濕化,氣順則痰消;鹿角膠味甘咸,性溫,具有溫陽益精養(yǎng)血之功,可助龜膠、白參調(diào)體,又可溫通陽氣以除痰濕之陰霾;龜膠性味咸、甘,涼,歸肝、腎、心經(jīng),具有滋陰養(yǎng)血之功,與白參同調(diào)陰陽,扶正補(bǔ)虛,固先后天之源;山藥,味甘,性溫、平,有健脾補(bǔ)肺、固腎益精之功,可助參、膠平調(diào)陰陽,扶正補(bǔ)虛,又可助薏苡仁化濕通絡(luò);諸藥合用,扶正補(bǔ)虛以固其本,化濕祛濁以除其標(biāo)。

高脂血癥是一種常見的代謝性疾病,與血液中的脂質(zhì)水平異常升高相關(guān),高TC是動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素之一,可導(dǎo)致心血管疾病如冠心病的發(fā)展[14]。升高的TG和LDL-C水平均是高脂血癥的特征,高TG水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān);LDL-C被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的主要促進(jìn)因素,其升高與冠心病等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。較低的HDL-C水平通常與高脂血癥相關(guān),尤其是在高TG水平情況下,HDL-C有助于從動脈壁中清除膽固醇。ANGPTL4是一種抑制素樣蛋白,能夠調(diào)節(jié)脂肪代謝,抑制脂肪組織中的脂肪酸釋放,影響血脂水平。血漿ANGPTL4高水平與高脂血癥相關(guān),尤其是高三酰甘油水平[15],它可能是高脂血癥發(fā)展的一種標(biāo)志,因此在研究高脂血癥和心血管風(fēng)險(xiǎn)時(shí)具有臨床意義。ANGPTL3也是一種抑制素樣蛋白,與脂質(zhì)代謝緊密相關(guān),能通過抑制肝臟中的LDL-C清除來影響膽固醇代謝[16]。血漿ANGPTL3高水平與高LDL-C水平和高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),抑制或降低ANGPTL3的方法有助于降低LDL-C水平,從而減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。PPARγ是一種轉(zhuǎn)錄因子,參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝,它對脂質(zhì)代謝調(diào)控產(chǎn)生影響,包括脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)儲存。PPARγ在高脂血癥和代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[17]。ALT和AST是肝功能檢查中的項(xiàng)目,常用于評估肝臟健康[18]。高脂血癥可能會導(dǎo)致脂肪在肝臟中沉積,形成脂肪肝,可導(dǎo)致ALT和AST水平升高,尤其是在重度肥胖患者中,故ALT和AST水平可以用來評估脂肪肝在高脂血癥患者中的臨床意義。Scr和BUN是腎功能指標(biāo),腎臟在維持體內(nèi)廢物和代謝產(chǎn)物的平衡中起著關(guān)鍵作用。高脂血癥可能導(dǎo)致腎功能惡化,腎小球?yàn)V過率(GFR)降低可能導(dǎo)致Scr升高[19]。此外,高脂血癥患者也可能伴隨有高血壓或糖尿病等其他代謝性疾病,這些疾病也會對腎功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,薏苡仁含有多種生物活性成分,如薏苡仁多糖、薏苡仁酮等,這些成分表現(xiàn)出抗氧化、抗炎、降血脂等活性,對高脂血癥患者有一定降脂作用[20]。鹿角膠主要成分為蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)等,對改善血液循環(huán)、降低血脂、增強(qiáng)免疫功能等方面具有一定作用[21]。白參中的人參皂苷等成分對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用,可以降低血脂,改善心血管功能[22]。龜膠富含蛋白質(zhì)、多糖等成分,龜膠中的活性成分對心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均具有一定的保健作用[23]。山藥富含黏蛋白、膳食纖維等,在調(diào)節(jié)血糖、降血脂等均具有一定效果[24]。丹參含有丹參酮、丹參酚等活性成分,對心腦血管系統(tǒng)、抗炎等方面具有一定保健作用[25]。山楂含有山楂酸、維生素C等成分,具有消食化滯、降血脂的作用,對心腦血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)血脂等方面有一定效果[26]。茯苓含有多糖、三萜皂苷等成分,對調(diào)節(jié)血糖、降血脂等方面有一定效果[27]。

本研究結(jié)果顯示,冬春謐陽方能降低患者血脂,調(diào)節(jié)血清PPARγ/ANGPTL受體配體水平,對肝腎功能具有保護(hù)作用;治療組不良反應(yīng)低于對照組,這可能與冬春謐陽方、西藥聯(lián)合應(yīng)用、協(xié)同互促有關(guān)。

綜上所述,冬春謐陽方治療高脂血癥療效較好,能改善臨床癥狀、體征,降低不良反應(yīng),降低血脂,其機(jī)制可能與改善血清PPARγ/ANGPTL受體配體有關(guān)。