劉立 李梅 常麗仙 劉春云 李惠敏 方銘 李俊義

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染在兒童青少年人群中通常無(wú)癥狀,其全球的流行率很難估計(jì)。Schmelzer等結(jié)合104個(gè)國(guó)家和地區(qū)的流行病學(xué)工作,估計(jì)2018年全球18歲以下人群的病毒血癥患病率為0.13%[1]。而在一個(gè)102個(gè)國(guó)家的兒童青少年丙型肝炎調(diào)查中,低收入國(guó)家丙型肝炎流行率0.6%,高收入國(guó)家為0.3%,中國(guó)在其中排第4位[2]。2017年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示,6～22歲人群中HCV發(fā)病率從2008年的0.899/100 000人下降到2017年的0.329/100 000人[3]。但中國(guó)人口基數(shù)巨大,兒童感染HCV絕對(duì)數(shù)應(yīng)引起重視。兒童CHC進(jìn)展較成年人緩慢,但未進(jìn)行抗病毒的兒童約2%～4%進(jìn)展為肝硬化,其中約3%～5%發(fā)展為原發(fā)性肝癌[4-7]。AASLD指南和EASL指南均建議所有年齡≥3歲的兒童和青少年CHC,均應(yīng)接受抗病毒治療,以清除HCV、盡早阻止進(jìn)展為肝硬化或肝癌[8-9]。但目前國(guó)內(nèi)外直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent, DAA)治療兒童CHC的數(shù)據(jù)較少[10-11]。寧會(huì)彬等[12]使用達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋24周,成功治愈1例1b型的5歲的CHC。陳娜等[13]使用索磷布韋聯(lián)合利巴韋林成功治愈1例3a型的9歲CHC。王麗旻等[14]使用索磷布韋/來(lái)迪派韋治療3～12歲的1b型兒童CHC 6例,均取得了較好的療效,且安全性良好。艾爾巴韋/格拉瑞韋(elbasvir/grazoprevir, EBR/GZR)在中國(guó)被批準(zhǔn)用于成人1b型CHC,本文就EBR/GZR治療5例1b型兒童CHC的臨床資料分享如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2019年1月—2022年3月就診于昆明市第三人民醫(yī)院和富源縣人民醫(yī)院的兒童CHC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①HCV抗體陽(yáng)性超過(guò)半年,且HCV RNA>12 IU/mL;②未接受過(guò)抗病毒治療;③總膽紅素<34 μmol/mL;④監(jiān)護(hù)人知情同意并接受DAA抗病毒治療;⑤基因型為1b型。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝硬化或肝癌;②合并血色病、甲狀腺功能亢進(jìn)、抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病和藥物性肝病?③其他系統(tǒng)腫瘤;④半年內(nèi)接受免疫抑制劑治療者;⑤非1b型。所有患者在治療前均由其監(jiān)護(hù)人提供書(shū)面的知情同意書(shū)。研究報(bào)告和同意書(shū)均經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(昆三倫:2022090604)。

二、治療方法

目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)治療兒童CHC,EBR/GZR及來(lái)迪派韋/索磷布韋被批準(zhǔn)用于成年人1b型CHC?；純罕O(jiān)護(hù)人多次提出盡快對(duì)患兒進(jìn)行治療,經(jīng)查閱國(guó)外文獻(xiàn),亦有EBR/GZR治療兒童CHC的臨床試驗(yàn)[15],故在充分溝通及知情的情況下,患者監(jiān)護(hù)人在EBR/GZR、來(lái)迪派韋/索磷布韋及索磷布韋/維帕他韋三種方案中,選擇EBR/GZR進(jìn)行治療。患兒均采用EBR/GZR的治療方案,7～12歲的患兒,EBR/GZR 30 mg/60 mg,一日一次;3～6歲的患兒,EBR/GZR 15 mg/30 mg,一日一次[15]。療程均為12周,停藥隨訪12周。

三、基線指標(biāo)及療效觀察

患兒分別于治療前,治療開(kāi)始后第4、8、12周,以及停藥后第12周檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清HCV RNA水平、肝臟瞬時(shí)彈性值,治療前檢測(cè)HCV基因型。觀察患兒的停藥12周的病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、肝臟瞬時(shí)彈性值的變化。

四、安全性觀察

收集患兒治療開(kāi)始至停藥隨訪12周內(nèi)發(fā)生的所有不良事件。

五、檢測(cè)方法

HCV RNA定量檢測(cè)采用ROCHE公司全自動(dòng)AmpliPrep/cobas TaqMan 48系統(tǒng)檢測(cè)儀及配套試劑(上海羅氏公司),按操作說(shuō)明書(shū)自動(dòng)擴(kuò)增并檢測(cè)(PCR-熒光法),線性檢測(cè)范圍為1.2×101 IU/mL至1.7×108IU/mL;臨床生物化學(xué)用奧林巴斯AU400全自動(dòng)生物化學(xué)儀(日本BACKMAN公司)進(jìn)行檢測(cè);肝纖維化測(cè)定采用法國(guó)愛(ài)科森公司(ECHOSENS)生產(chǎn)的FibroScan 502超聲診斷儀,小于6.4 kPa為正常,超過(guò)12.4 kPa為肝硬化(操作者為固定經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并有豐富經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)技師)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

因病例數(shù)較少,故采用描述性統(tǒng)計(jì)。

結(jié) 果

一、基線特征

5例患兒男性3例,女性2例。平均年齡7.68歲。母親為CHC 2例,祖父CHC 1例,父親CHC 1例,1例傳播途徑不詳(其他親屬均抗-HCV陰性,且親屬CHC者的基因型與患兒相同)。5例患者白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板均正常?？偰懠t素異常1例(20%),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)異常均3例(60%),最低35 IU/L,最高136 IU/L。HCV RNA最低2.58×105IU/mL,最高5.30×107IU/mL。5例患兒均沒(méi)有肝硬化,FibroScan最低4.2 kPa,最高7.8 kPa。

二、病毒學(xué)應(yīng)答

5例兒童在治療4周時(shí),HCV RNA陰性3例,SVR4為60%。治療8周時(shí)5例均HCV RNA陰性,SVR8為100%。治療12周時(shí)5例均保持了HCV RNA陰性,SVR12為100%。停藥12周時(shí)5例仍然保持了HCV RNA陰性,均取得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

三、生化學(xué)應(yīng)答

5例兒童CHC的基線ALT和AST中位水平分別為85 IU/L和58 IU/L,治療4周后均下降至正常水平,中位水平分別為30 IU/L和25 IU/L。之后一直保持在正常水平。

四、FibroScan值

5例兒童CHC的FibroScan值在基線時(shí)最高7.8 kPa,最低4.2 kPa,中位6.9 kPa。在治療12周、停藥12周時(shí)均檢測(cè)了FibroScan,均恢復(fù)正常。

五、藥物安全性

5例兒童中共發(fā)生了1例2次不良事件。2次輕微惡心(首次惡心在服藥第一天出現(xiàn),半小時(shí)后消失;第2次惡心在第三天服藥時(shí)出現(xiàn),約10 min后消失)。無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,沒(méi)有患兒因不良反應(yīng)需要減量藥物或停藥。

討 論

2017年DAA上市以前,3歲～12歲兒童CHC推薦干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒方案,但由于療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多等,大多數(shù)患兒很難耐受較長(zhǎng)的療程。2017年以后,以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAA方案在成人中得到廣泛運(yùn)用,索磷布韋/來(lái)迪派韋已在中國(guó)批準(zhǔn)應(yīng)用于12～17歲的1型和4型CHC。但對(duì)于小于12歲的兒童CHC的抗病毒治療,盡管有零星的成功報(bào)道,尚處于探索階段。一項(xiàng)全球性的臨床注冊(cè)試驗(yàn)顯示,EBR/GZR治療1a型兒童CHC的SVR率較高、藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[15]。而全球尚缺乏EBR/GZR治療1b型兒童CHC的臨床數(shù)據(jù)。

本組資料中,5例1b型兒童CHC患者,2例由母親傳播,祖父和父親各傳染1例,1例傳播途徑不詳。顯示大多數(shù)兒童感染HCV可能還是來(lái)自于近親屬或長(zhǎng)期一起生活的親屬,及時(shí)發(fā)現(xiàn)或治療這些親屬可能是控制和減少兒童CHC的最重要的途徑之一。5例兒童CHC的HCV RNA均處于中高水平,ALT升高3例(60%),但均沒(méi)有明顯的自覺(jué)癥狀,均是在親屬發(fā)現(xiàn)CHC后進(jìn)行體檢發(fā)現(xiàn)。

EBR/GZR是一種含蛋白酶抑制劑的DAA。EBR由肝臟代謝,口服吸收后靶向HCV關(guān)健性的HCV NS5A,發(fā)揮強(qiáng)有力的抑制病毒的作用,然后經(jīng)膽道系統(tǒng)直接排泄。GZR口服吸收后,靶向HCV關(guān)健性的HCV NS3/4A,從而強(qiáng)有力地抑制病毒。5例兒童CHC均由其監(jiān)護(hù)人選擇使用EBR/GZR方案,可能更多是出于經(jīng)濟(jì)上的考慮。盡管DAA藥物均大幅降價(jià),但對(duì)于貧困山區(qū)的病人來(lái)說(shuō),費(fèi)用問(wèn)題仍然是第一決定因素。該方案治療12周隨訪12周,治療4周時(shí)3例取得了SVR4、治療8周時(shí)5例均取得了SVR8,顯示EBR/GZR能較快的清除兒童CHC的HCV RNA。ALT和AST在治療4周時(shí)均恢復(fù)正常,顯示HCV RNA得到控制后生化學(xué)應(yīng)答亦較迅速。治療的安全性方面,1例患者出現(xiàn)了輕微惡心,且均在短期內(nèi)消失。治療過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)黃疸、腹痛、腹脹等不適,常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)等均無(wú)異常,顯示該方案治療兒童CHC的安全性良好。本組5例患兒的肝功能損傷不嚴(yán)重,總膽紅素均在34 μmol/mL以下、ALT均在200 IU/L以下,對(duì)于黃疸較高或肝功能損傷較嚴(yán)重者是否適用,需要積累數(shù)據(jù)證實(shí)。5例患兒亦沒(méi)有合并其他系統(tǒng)的疾病,對(duì)于合并其他疾病的兒童CHC的安全性,亦沒(méi)有更多的數(shù)據(jù)支持?？傊?這樣的5例成功治愈的病例,可能為后續(xù)1b型兒童CHC的治療提供新的選擇。

綜上所述,兒童CHC作為DAA抗病毒治療的特殊人群,EBR/GZR可能是治療1b型兒童CHC的一種新的選擇。本組研究的不足之處在于樣本量較少,還需要積累更多的樣本,提高說(shuō)服力。對(duì)于兒童治療后的長(zhǎng)期安全性的數(shù)據(jù)缺乏,需要繼續(xù)追蹤觀察確定其長(zhǎng)期安全性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。