郭欣煜,宋 卓,許 云,王菲葉,楊宇飛

(1.北京中醫(yī)藥大學研究生院,北京 100029;2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院,北京 100091)

結直腸癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一,在我國其發(fā)病率和病死率逐年攀升,發(fā)病率已躍居我國惡性腫瘤的第2位,病死率居第5位[1]。結直腸癌的現(xiàn)代醫(yī)學治療隨著精準醫(yī)學和多學科協(xié)作的推進已取得了長足進步,但真實世界中的晚期結直腸癌生存期仍未超過19個月,并且手術損傷、藥物治療的毒副反應、高昂的費用會降低患者生活質量并造成大量的醫(yī)療資源投入[2]。中醫(yī)藥作為結直腸癌綜合治療的重要組成部分,對改善患者生活質量、延長患者生存期具有重要意義,具備多途徑、多靶點、多通路抗腫瘤的作用優(yōu)勢[3-4]。由于腫瘤是由多因素、多病機錯雜所生,現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學者臨床經(jīng)驗總結各有不同,因此對惡性腫瘤的病機各有見解,處方用藥各行其是,難以形成廣泛認可的中醫(yī)核心處方與標準化診療方案[5]。中醫(yī)藥歷來強調“審察病機,無失氣宜”,方能做到理法方藥“謹守病機,各司其屬”,因此尋找和進一步明確結直腸癌的核心病機,并針對其核心病機進行治療或許能夠促進中醫(yī)藥取得臨床療效最大化,進一步突破其應用瓶頸?！安焐疵},先別陰陽”,陰陽作為中醫(yī)八綱辨證之總綱,對病機的認識有提要鉤玄之效。本團隊既往探討了從陰陽辨析腫瘤核心病機的可能性及必然性[6]。在此基礎上本文結合中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學研究成果,從陰陽失調的角度出發(fā),探討結直腸癌的核心病機及辨證論治的理法方藥,以期為臨床提供參考。

1 機之所出,首辨陰陽

腫瘤的陰陽屬性不僅是臨床進行辨證診治的切入點,也一直是現(xiàn)代腫瘤學界爭論的焦點。根據(jù)腫瘤本體特性及功能變化特點,腫瘤的陰陽屬性大致分為“陽虛陰盛”“陰虛陽盛”及“體陰用陽”3種不同的觀點。有學者根據(jù)腫瘤是局部有形的實體,且具有潛伏深藏體內的特點,認為腫瘤具有陰的屬性,陽虛陰盛是其核心病機[7]。有學者提出從陽虛陰盛角度認識腫瘤的發(fā)生發(fā)展,并采用扶陽消陰法臨證治療腫瘤[8-9]。李建省等[10]認為細胞增殖屬陽、凋亡屬陰,腫瘤是細胞凋亡過少、增殖過多而成形,據(jù)此認為腫瘤是細胞水平上陰虛陽盛的結果。周仲瑛等根據(jù)腫瘤生長旺盛、代謝加快、易傷正氣、善行善變的特性,認為腫瘤具有陰虛陽盛的特點[11-12]。劉傳波等[13-14]則根據(jù)腫瘤本體及功能變化表現(xiàn)出來的不同特點,認為腫瘤“體陰而用陽”,即腫瘤本體屬陰,功能變化屬陽,具有陰陽雙重屬性,可在不同部位、不同階段表現(xiàn)出不同的偏性。腫瘤陰陽屬性之辨體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家對腫瘤病機的不同認識,亦彰顯了腫瘤病機的復雜程度,從而導致了中醫(yī)治療腫瘤的過程中遣方用藥的復雜性和多樣性。然而腫瘤之性不能一味論之,必與其所成之臟腑、經(jīng)絡、宿主體質等密切相關,針對結直腸癌本身亦應尤其獨特之根源。

1.1古人所崇:積之始生,得寒乃生 古籍中對結直腸癌病名未進行明確記載,但根據(jù)便血、腹痛、大便習慣改變等常見癥狀,可將其歸為“積聚”“腸覃”“癥瘕”等疾病的范疇?！峨y經(jīng)·五十五難》曰“積者,陰氣也”;《諸病源候論·虛勞病諸疾》曰“積者,臟病也,陰氣所化生也”;《臨證醫(yī)案指南·積聚》曰“著而不移,是為陰邪聚絡”,也指出了積聚化生過程的陰之屬性?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩弧瓣柣瘹?陰成形”,正常機體物質代謝中,陰成形與陽化氣處于動態(tài)消長平衡。因此,積聚的化生過程是從無形到有形的蓄積,體現(xiàn)了“陰成形”功能的相對亢進。正如《醫(yī)宗必讀》所云:“積之成者,正氣不足,而后邪氣居之?！薄鹅`樞·百病始生》曰:“溫氣不行,凝血蘊里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣。”論述了積聚形成物質堆積的過程存在的“陰成形”相對過剩,背后是“陽化氣”功能的不足,無法將凝聚的有形物質彌散,精血津液代謝減弱、運行遲緩。心腎陽虛鼓動無力;肺陽虛無以化氣運血,脈道失于溫通血行不利,凝結為瘀;脾陽虛則失健運,水濕內生凝聚成痰;腎陽虛水液不得蒸化,水停而化飲;痰、瘀、水飲又互為因果,這些陰凝不化的病理產(chǎn)物進一步損傷機體陽氣,阻塞陽氣運行,導致陰盛成積漸聚成瘤。

《黃帝內經(jīng)》中對積的病因探討多從寒立論,《靈樞·百病始生》:“積之始生,得寒乃生,厥乃成積?！薄昂畾馍先胗谀c胃,入于腸胃則脹,脹則腸外汁沫迫聚不得散,日以成積?！薄端貑枴づe痛論篇》曰:“寒氣客于小腸膜原之間,絡血之中,血泣不得注于大經(jīng),血氣稽留不得行,故宿者而成積矣?！被蚰c中有寒,或外寒直中,引起腸外水滯血瘀,最終引起積證。后世《諸病源候論·寒疝積聚候》也指出:“積聚者,由寒氣在內所生也?！焙熬哂心郎?、收引的特點,其性屬陰,而“陽虛則寒”,“蓋無虛,邪不能獨傷人”,積聚的形成過程也體現(xiàn)了陽氣不足導致的衛(wèi)外作用失常,進而導致陰寒之邪作用于人體。《景岳全書》論積聚:“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運,腎虛則下焦不化,正氣不行則邪滯得以居之?！逼⒛I陽氣之失運為積聚產(chǎn)生之根本。由此可見,古人大多將積聚病因病機認識為陽虛而導致的陰寒實邪結聚,即陽虛為本,陰盛為其表現(xiàn)形式。

1.2現(xiàn)代佐證:陽虛為本、陰結成積 一項針對3 084例結直腸癌高危人群的體質調查顯示:陽虛體質是大腸癌及癌前病變人群的危險因素[15]。隨著結直腸癌的發(fā)生發(fā)展,陽虛患者的比例隨腫瘤分期的進展而升高,患者向陽氣更虛的方向發(fā)展,也提示病機性質可能為陽虛陰盛[16]。有研究者對101例結直腸癌患者進行中醫(yī)證型統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)術后患者以陽虛為主要狀態(tài);對100例患者手術前后證型變化對照顯示:術后患者陽虛比例明顯上升[17-18]。放化療治療期間及治療后患者常會出現(xiàn)頭暈乏力、面色蒼白、納呆食少、畏寒肢冷等陽虛癥狀,說明手術、放化療等治療手段也會損傷人體的陽氣,加劇陽虛的狀態(tài),而陽虛的代謝變化又會進一步刺激腫瘤細胞,有利于腫瘤的發(fā)展與轉移。

對腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn):結直腸癌患者的腸道菌群存在厚壁菌門、擬桿菌門豐度偏低而變形菌、放線菌豐度偏高的特點,這一特點與陽虛體質人群的腸道菌群分布具有相似性[19-20]。而結直腸癌患者經(jīng)過溫陽藥物治療后,其腸道菌群的豐富度和多樣性則向正常人群的腸道菌群分布改變,也佐證陽虛與結直腸癌發(fā)病有一定關聯(lián)[21]。究其原因,陽虛體質存在的環(huán)核苷酸系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和免疫監(jiān)視功能的紊亂,導致陽虛體質對內源性致病因素的調節(jié)能力偏低,更易罹患結直腸癌[22]。從基因表達角度看,陽虛體質存在更易于腫瘤發(fā)生發(fā)展的miRNA表達譜和免疫與細胞凋亡的蛋白調控[23-24]。與古代醫(yī)家認同的陽虛是結直腸癌發(fā)生的內在因素和始動因子相契合。

現(xiàn)代中醫(yī)認為,人體內的物質與能量代謝可以理解為陰陽氣機的運動與轉化。對陽虛人群的血清和尿液進行代謝組學分析發(fā)現(xiàn),陽虛人群較平和質存在能量代謝偏低[25]。陽虛狀態(tài)下,大鼠回腸組織表現(xiàn)為線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ、Ⅳ活性明顯下降,能量代謝低下,而經(jīng)附子理中湯溫陽干預治療后,出現(xiàn)能量代謝功能的上調[26]。陽虛人群腸道菌群F/B比值較健康人群偏高,表現(xiàn)為腸道能量代謝紊亂、水解碳水化合物能力下降,這一特點與陽虛能量代謝低下,進而出現(xiàn)物質代謝紊亂,呈現(xiàn)出陰盛成積的狀態(tài)相應[27]。例如有學者認為腫瘤生長的酸性微環(huán)境可以理解為中醫(yī)理論中“陰成形”功能相對亢進,津液代謝失常形成的痰濁,即陽虛為本,表現(xiàn)為陰盛成積,痰飲瘀血等病理產(chǎn)物結聚成瘤[28]。

2 化積當先溫陽

陽虛陰結是結直腸癌的核心病機,從溫陽入手,扶陽抑陰即當為臨證之基本治法。積之所成多慢性遷延,其毒陰寒隱匿,久病入絡,此時若一味清熱則誠如王洪緒《外科證治全生集》所云:“世人但知一概清火以解毒,殊不知毒既是寒,解寒而毒自化,清火而毒愈凝?！薄杜R證指南醫(yī)案》云“著而不移,是為陰邪聚絡,大旨以辛溫入血絡治之”,指出陰之所結聚,唯辛溫走竄方可直達病所。陽不化陰,陰結成積,溫化陽氣一方面糾正患處局部陽氣不足的病理狀態(tài),使“陽化氣”功能恢復正常,水谷精微正常運化,不再給“陰成形”過盛積滯化濁提供環(huán)境,避免腫瘤的進一步發(fā)展;同時使已經(jīng)形成的積聚成為失去能量來源的“孤陰”,使有形之邪能逐漸被陽氣轉化為無形而化去,從而消陰散積達到使腫瘤縮小的治療目的?！吨赜唶朗蠞健分猩浦文c道腫瘤的斷紅丸,以溫陽益氣為主要治則。李中梓治療各類腫瘤的“陰陽攻積丸”以溫陽為治則,兼有理氣化痰、散結通下之力,為后世所常用,基于此方化裁的祛邪膠囊經(jīng)長期臨床實踐證明,能夠起到對晚期腸癌延長生存,對中期腸癌抗轉移復發(fā)的作用[29]。

何新慧等[30]對歷代文獻中癥瘕、積聚的條目進行收集分析,發(fā)現(xiàn)溫補散寒治法常用,肉桂、當歸、黃芪等溫熱藥物用藥頻次居前。唐幸林子等[31]運用中醫(yī)傳承輔助平臺分析治療結直腸癌的177首方劑,發(fā)現(xiàn)其中性味分布以甘、溫最多,最常用藥物為能夠起到補中溫陽作用的白術?，F(xiàn)代藥理學研究證明,許多溫陽類藥物具有抗結直腸癌作用。附子主要活性成分之一去甲烏藥堿具有抑制結腸腫瘤生長、誘導腫瘤細胞凋亡的抗腫瘤作用[32]。淫羊藿的有效成分Ica可通過上調p53和Bax蛋白水平,下調Bcl-2蛋白水平,促進結腸癌細胞凋亡,抑制細胞轉移,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。溫陽組方四神丸可以抑制腸炎性病變后誘發(fā)結腸癌小鼠結腸組織環(huán)氧化酶2(COX-2)蛋白相關基因mRNA的表達,在基因層面抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[34]。溫陽藥物在調節(jié)免疫、調控細胞生長凋亡、抗血管生成、抗耐藥方面存在多靶點多途徑的抗結直腸腫瘤的作用。

3 邪有不同,法隨所易

然溫陽為基本治法,臨證之時又各有側重,需明辨不同體質、不同證候、不同分期狀態(tài)下的結直腸癌,需在溫陽大法的基礎上各有發(fā)揮,溫陽法之補,常著眼于溫補脾腎之陽。溫陽法之攻,常取溫陽藥行散之效,故針對有形之邪的寒凝、血瘀、水結不同病理產(chǎn)物,分別采取溫陽散寒、溫陽活血、溫陽利水的治則,以化濁陰治其標。

3.1溫補脾腎以煦全身 《景岳全書》云“壯人無積,虛人則有之”,臟腑虛衰是積聚產(chǎn)生的根本原因。在結直腸癌的現(xiàn)代研究中,眾多學者均發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛是其主要證型,且中晚期患者陽虛愈甚[3,35]。臨床研究表明,溫補腎陽的附子理中湯能延長老年大腸癌患者的無進展生存期[36]。李雪君等[37]多用健脾補腎類藥物治療結直腸癌,常用補氣溫陽的黃芪、溫補腎陽的杜仲等溫陽藥物。王學中等[38]用含有溫腎陽的補骨脂、巴戟天的健脾補腎活血方聯(lián)合化療降低消化道不良反應,取得了一定療效。脾腎為人體先后天之本,相互滋生,脾陽主運,生一身之氣血,腎陽主藏,為一身陽氣之根,溫補脾腎之陽便能溫煦五臟六腑之陽氣。

3.2溫陽行氣以通腸腑 《丹溪心法·六郁篇》述:“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉,故人身諸病,多生于郁?！睔鈾C不暢,腑氣不通,瘀血痰飲等病理產(chǎn)物化生,郁而成邪,進一步阻滯氣機?！堆C論》:“大腸之所以能傳送者,全賴于氣?！闭纭兜は姆ā分赋?“善治痰者,不治痰而治氣,氣順則一身之津液亦隨氣而順矣?！睔獾耐苿訉儆陉柕墓δ?溫陽而不忘行氣,使“陽化氣”在病邪局部發(fā)揮作用,津血得溫則行,不再堆積滯留,破壞了“陰成形”的環(huán)境,避免新的病理產(chǎn)物形成。同時將堆積的有形之邪轉化為無形之氣,將已生之積聚化于無形,恢復腸道傳導功能。行氣又當先從中焦入手,中焦如樞,為氣機升降之樞紐,肝主疏泄,脾升胃降,腸腑通暢有賴于肝脾之調和。

3.3溫陽散寒以消癌痛 陽氣在機體生命活動中起到溫煦的作用,結直腸癌患者陽虛陰盛,往往表現(xiàn)出腹痛綿綿、形寒肢冷、手足不溫等虛寒或實寒的癥狀。劉雪強等[39]從臨床總結經(jīng)驗認為寒凝血脈是惡性腫瘤發(fā)病重要機制,且耐藥是由于抗瘤治療后氣血進一步虛弱所致的血脈凝滯加重,溫陽散寒治療能起到減毒增效、逆轉耐藥的作用。吳雄志等[40]總結了溫陽散寒藥抗腫瘤機制,指出溫陽散寒藥可通過抑制腫瘤細胞增殖與微血管形成,誘導腫瘤細胞分化與凋亡,逆轉腫瘤細胞的生物學行為改變,提示溫陽散寒法通過調節(jié)細胞的生長分化起到抗腫瘤作用。

此外,針對腫瘤患者癌性疼痛的癥狀,部位固定疼痛拒按難忍,《素問·舉痛論篇》曰:“寒氣入經(jīng)而稽遲,泣而不行,客于脈外則血少,客于脈中則氣不通,故卒然而痛?！薄昂魇找?陽虛推動溫煦無力,氣血運行緩慢甚至停聚,“不通則痛”;氣血運行不通,無法榮潤營養(yǎng)機體,“不榮則痛”。溫陽散寒藥物能起到“寒者熱之”“溫則散之”,可明顯緩解癌性疼痛的癥狀。劉書紅等[41]研究發(fā)現(xiàn)溫陽散寒中藥外用能明顯提高患者的疼痛緩解率,減少爆發(fā)痛次數(shù)。

3.4溫陽活血以通瘀絡 腫瘤纏綿日久,久病入絡侵入血分,放化療亦會加重患者的血瘀癥狀[42]。《素問·調經(jīng)論篇》:“血氣者,喜溫而惡寒,寒則泣不能流,溫則消而去之。”血得溫則行、得寒則凝,陽虛則寒會導致脈道不通,血脈凝滯。溫陽活血法能夠起到溫通經(jīng)脈、活血化瘀,推動血液正常運行的作用。腫瘤患者常存在高凝狀態(tài),表現(xiàn)為血液黏稠度增高,使癌細胞不易被藥物、免疫細胞識別,對腫瘤轉移有促進作用[43]?；钛鏊幬锟梢愿纳蒲吼こ矶冗^高的情況,調整細胞黏附分子的表達狀態(tài),抑制血小板聚集,并提高纖溶系統(tǒng)活性,促進血液系統(tǒng)的正常運行,減少腫瘤發(fā)展轉移的可能性。即通過溫陽活血法改善了腫瘤局部陽虛陰結的微環(huán)境,防止腫瘤的發(fā)生發(fā)展,發(fā)揮抗腫瘤作用。腸癌之病位雖在腑中,但其深居腹部至陰之處,非峻猛之品所不勝,活血時亦應以破血除癥、搜刮經(jīng)絡之品配伍,以達病所。

3.5溫陽利水以化痰飲 陽氣對人體水液平衡的調節(jié)起著極為重要的作用,陽氣不足氣化失司,則水液運化障礙,積水成飲,飲凝成痰。因而結直腸癌多因陽虛氣化功能失常而致水飲內停,因腫瘤晚期陰損及陽或治療方案對陽氣的損傷,故水液運化失常,出現(xiàn)癌性胸腹水?！安√碉嬚?當以溫藥和之?！碧碉媽訇幮?得辛溫則散行,溫陽為利水之本,脾腎之陽不虛,陽氣溫煦運行有力,水自消痰自去。柴可群采取溫陽通絡法治療直腸癌患者,常選用當歸、半夏、厚樸等溫陽藥物配伍化裁[44]。有研究顯示溫陽利水法可以與西藥利尿劑臨床療效相當,同時可以減少因反復利尿造成療效降低或電解質紊亂的風險[45]。現(xiàn)代藥理學也證實,溫陽類藥物可通過降低λ-角叉菜膠所致胸腔積液模型大鼠血清與胸液中增高的血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)治療胸腔積液[46]。

4 小 結

綜上所述,結直腸癌的核心病機在于本虛標實,陽虛為本,導致“陰成形”太過,屬性為陰的精、血、津液等精微物質積滯化濁,形成痰飲瘀血等病理產(chǎn)物,這些病理產(chǎn)物相互影響,結聚而成腫瘤。同時現(xiàn)代研究表明,陽虛所造成的腸道菌群失調、免疫及代謝紊亂、基因表達的異常也都與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關,也進一步佐證了陽虛致瘤?；诖瞬C立法,立足于先后天之本的溫陽法成為結直腸癌基本治療方法,但在臨證之時又應辨明癌邪之性質,分別予以溫陽行氣、溫陽散寒、溫陽活血、溫陽利水不同治法,使攻補兼施、標本兼治。進一步突破結直腸癌中醫(yī)藥治療的瓶頸,尚需對其進行深入的病機-證候-方藥-療效驗證及機制研究,以期為溫陽法治療結直腸癌乃至中醫(yī)藥抗腫瘤治療提供更多診療依據(jù)及思路。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。