中藥注射劑抗腫瘤作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

肖 霄，周陽(yáng)云，陳君君，韓永龍，△

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200437； 2. 上海健康醫(yī)學(xué)院，上海 201318； 3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

據(jù)2022 年2 月國(guó)家癌癥中心的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年全國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例約406.4萬(wàn)，新發(fā)癌癥死亡病例約241.4萬(wàn)［1］。我國(guó)癌癥發(fā)病率持續(xù)上升，5種常見癌癥為肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。腫瘤的發(fā)病機(jī)制主要為DNA 位點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、染色質(zhì)易位等引起基因發(fā)生一系列改變，進(jìn)而形成腫瘤。惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出增殖失控、細(xì)胞分化異常、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、能量代謝異常、炎癥等生物學(xué)特征。中醫(yī)理論認(rèn)為，“正虛”“邪毒”是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要病因病機(jī)，正邪的消長(zhǎng)變化一貫穿于抗腫瘤治療的全過(guò)程，故“扶正”“祛邪”是中醫(yī)抗腫瘤治療的兩大治則?！胺稣奔捶鲋梭w正氣，提高機(jī)體免疫力；“祛邪”指直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長(zhǎng)，如抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，抑制血管生成等［2］。中藥注射劑的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在抑制腫瘤生長(zhǎng)和提高機(jī)體免疫功能兩方面，特別是聯(lián)用化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）或放射治療（簡(jiǎn)稱放療）時(shí)，在降低化療藥物毒性、提高化療藥物療效、改善機(jī)體免疫功能等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［3］。因此，本研究中通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WanFang）及PubMed，The Cochrane Library，ScienceDirect 等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)中藥注射劑抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2010 年1 月1 日至2022 年12 月31 日，對(duì)其作用機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為中藥注射劑在臨床抗腫瘤中的應(yīng)用提供參考。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

中藥注射劑可通過(guò)阻滯腫瘤細(xì)胞分裂周期或調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。華蟾素注射液聯(lián)合X 射線照射食管癌ECA109 細(xì)胞，能將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，有效抑制其增殖，其作用機(jī)制可能與下調(diào)泛素連接酶和周期蛋白依賴性激酶mRNA和蛋白的表達(dá)，提高抑癌基因p16 的表達(dá)相關(guān)［4］；還可誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞阻滯于S期，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，可能是通過(guò)下調(diào)其作用機(jī)制對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和ⅡmRNA 的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的［5］。小分子核糖核酸（miRNA）可能是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，艾迪注射液可調(diào)節(jié)多種miRNA，其中miRNA - 126 可調(diào)控12 種潛在靶基因的表達(dá)，從而抑制乳腺癌MCF-7 細(xì)胞的增殖［6］。因此，中藥注射劑能通過(guò)不同途徑使腫瘤細(xì)胞阻滯于有絲分裂的各個(gè)時(shí)期，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡指在生理或病理?xiàng)l件下由基因控制的細(xì)胞自主有序死亡，當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，可通過(guò)激活內(nèi)源性線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，靶向調(diào)控線粒體功能是腫瘤治療的新策略［7］。在某些細(xì)胞死亡信號(hào)（如活性氧）作用下，線粒體外膜通透性增加，釋放可溶性血紅蛋白細(xì)胞色素C等膜間隙蛋白，激活下游半胱氨酸蛋白酶的活性，通過(guò)線粒體途徑參與凋亡的發(fā)生［8-9］。中藥注射劑能通過(guò)啟動(dòng)線粒體相關(guān)的細(xì)胞凋亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，蟾酥注射液誘導(dǎo)肝癌SMMC-7721細(xì)胞的凋亡可能與引起活性氧水平增加、造成線粒體膜電位下降后損傷線粒體有關(guān)［10］。復(fù)方苦參注射液作為抗氧化劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化還原酶/活性氧/硫氧還蛋白信號(hào)通路［上調(diào)細(xì)胞質(zhì)中過(guò)氧化物還原酶- 2（Prdx2）的表達(dá)和線粒體中過(guò)氧化物還原酶3（Prdx3）的表達(dá)，以及下調(diào)硫氧還蛋白-1（Trx1）的表達(dá)］來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，促進(jìn)急性髓系白血病細(xì)胞U937 凋亡［11］。B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）家族蛋白對(duì)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)揮重要調(diào)控作用，促凋亡蛋白Bcl - 2相關(guān)X 蛋白（Bax）向線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)，啟動(dòng)線粒體介導(dǎo)的凋亡，而Bcl- 2 可通過(guò)阻止這一過(guò)程來(lái)發(fā)揮抗凋亡作用?？等R特注射液和鴉膽子油乳注射液均能下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)、上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，2種藥物分別能促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞和人喉癌Hep-2細(xì)胞凋亡［12-13］。參芪扶正注射液聯(lián)用多西紫杉醇可通過(guò)抑制Bcl-2 蛋白表達(dá)來(lái)上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白胱天蛋白酶（caspase）- 3、caspase-9的表達(dá)，誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞的凋亡［14］。中藥注射劑作用于線粒體相關(guān)途徑的抗腫瘤作用表現(xiàn)在能直接或間接抑制抗凋亡蛋白（如Bcl - 2）、增加活性氧水平、影響線粒體膜電位等，但中藥注射劑作用于線粒體相關(guān)靶點(diǎn)是否具有特異性，尚需進(jìn)一步明確［15］。

磷脂酰肌醇3 - 激酶/ 絲氨酸- 蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/ AKT）信號(hào)通路的異常激活與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［16］，下調(diào)該通路對(duì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡具有重要作用。華蟾素注射液能誘導(dǎo)由氣管內(nèi)灌注碘油溶液建立的肺癌模型大鼠腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能與降低PI3K/ AKT 信號(hào)通路相關(guān)蛋白，如AKT-1、G1/S-特異性周期蛋白-D1（Cyclin D1）、核因子-κB（NF-κB）、PI3K、磷酸化AKT（p-AKT）的表達(dá)有關(guān)［17］。Hedgehog 信號(hào)通路在腫瘤干細(xì)胞中能被異常激活，而腫瘤干細(xì)胞的自我更新又受到Hedgehog 信號(hào)通路膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因（Gli）的調(diào)節(jié)［18］。在肝癌Hep3B 細(xì)胞來(lái)源的腫瘤干細(xì)胞建立皮下移植瘤模型裸鼠中，通關(guān)藤注射液能誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的自噬和凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能與下調(diào)Hedgehog 信號(hào)通路相關(guān)基因Gli1 和Gli2 mRNA 表達(dá)相關(guān)［19］?？梢?，中藥注射劑可通過(guò)調(diào)節(jié)不同信號(hào)通路而激活抗腫瘤基因，調(diào)控各種凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，外源性死亡受體通路也是細(xì)胞凋亡的重要途徑之一。哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面有多種死亡受體，采用中藥注射劑多靶點(diǎn)的特點(diǎn)調(diào)控多條凋亡途徑，放大凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，將為癌癥的治療提供更多選擇［20］。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，轉(zhuǎn)移過(guò)程涉及細(xì)胞侵襲、表面黏附性能、細(xì)胞外基質(zhì)的降解等。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)特征的過(guò)程，會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移［21］。中藥注射劑通過(guò)抑制EMT 過(guò)程，能抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）介導(dǎo)的NF-κB活化能導(dǎo)致EMT 相關(guān)蛋白表達(dá)的變化，康萊特注射液通過(guò)抑制NF - κB 可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系中TNF - α 介導(dǎo)的EMT［22］?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，引起腫瘤細(xì)胞侵襲，通關(guān)藤注射液通過(guò)抑制肝癌HepG2 和高轉(zhuǎn)移人肝癌細(xì)胞（MHCC97 - H）中Myoferlin 蛋白而抑制MMP - 2 和MMP-9 的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與遷移［23］。PI3K/AKT信號(hào)通路激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移，而中藥注射劑可抑制該信號(hào)通路，如康艾注射液通過(guò)下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路，有效降低人食管癌細(xì)胞Eca-109的侵襲能力［24］；白花蛇舌草注射液能抑制人卵巢癌細(xì)胞HO - 8910PM 的侵襲和遷移能力，其作用機(jī)制與下調(diào)Bcl- 2 表達(dá)、上調(diào)Bcl- 2 基因相關(guān)啟動(dòng)子及下游活化的caspase- 3 蛋白和切割底物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）蛋白表達(dá)相關(guān)［25］；鴉膽子油乳注射液可能通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖而抑制其侵襲性［26］；康萊特注射液聯(lián)用紫杉醇具有抑制乳腺癌MCF - 7 和MDA - MB - 231 細(xì)胞增殖、侵襲的作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)C-myc、Cyclin D1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)相關(guān)［27］。

4 抑制腫瘤血管生成

實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)離不開血管生成，VEGF 是促進(jìn)多種實(shí)體瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移重要的細(xì)胞因子之一，參與腫瘤血管及淋巴管的生成。中藥注射劑能通過(guò)下調(diào)VEGF 表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。VEGF 表達(dá)水平升高是原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要因素，參芪扶正注射液通過(guò)下調(diào)低轉(zhuǎn)移人肝癌細(xì)胞（MHCC97-L）VEGF 的表達(dá)，增強(qiáng)α 干擾素（IFN-α）對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，與IFN - α 發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用［28］；復(fù)方苦參注射液能降低肝癌HepG2 細(xì)胞荷瘤裸鼠腫瘤的微血管密度，提升血管成熟度指數(shù)，從而減少腫瘤組織的血管生成，可能是其抑制腫瘤生長(zhǎng)的重要機(jī)制［29］。VEGF 還能引起MMP 表達(dá)水平的升高，誘導(dǎo)早期血管生成時(shí)基底膜的降解，在胰腺癌SW1990細(xì)胞移植瘤模型BALB/c裸鼠中，華蟾素注射液能通過(guò)下調(diào)MMP-2，MMP-9，VEGF的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤肝轉(zhuǎn)移［30］；艾迪注射液可通過(guò)抑制食管鱗狀細(xì)胞癌EC9706和KYSE70細(xì)胞中EMT信號(hào)傳導(dǎo)和VEGF - A 表達(dá)而有效抑制腫瘤模型小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移［31］。

5 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能紊亂密切相關(guān)，中藥注射劑治療腫瘤還能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能?？等R特注射液能改善C57BL/6小鼠移植肝癌HepG2細(xì)胞后γ 干擾素（IFN-γ）和白細(xì)胞介素2（IL-2）降低的情況，增強(qiáng)CD8+T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用［32］。在Lewis 肺癌模型C57BL/6 小鼠中，康萊特注射液可刺激T 淋巴細(xì)胞增殖，降低NF - κB 水平及NF-κB 抑制蛋白α、蛋白酶和表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)水平，對(duì)肺癌模型小鼠有抗腫瘤作用和免疫刺激活性［33］；該藥還能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，在Lewis肺癌、CT-26結(jié)腸癌模型小鼠中，檢測(cè)到康艾注射液可提升CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的比例，下調(diào)IL - 6，IL - 1β，IL - 10 的表達(dá)，上調(diào)IL - 12 和IFN - γ 的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能可能是康艾注射液抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制之一［34］；其與順鉑聯(lián)用能增強(qiáng)化療療效，提升Lewis 肺癌模型小鼠的免疫功能，其作用機(jī)制可能與降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞及缺氧誘導(dǎo)因子- 1α 表達(dá)、改善缺氧相關(guān)［35］。參芪扶正注射液在動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，可上調(diào)肝癌細(xì)胞H22荷瘤模型小鼠血清中IFN-γ和TNF-α的表達(dá)，提示參芪扶正注射液的抗腫瘤作用與調(diào)節(jié)小鼠的免疫功能有關(guān)［36］。目前，對(duì)中藥注射劑免疫調(diào)節(jié)的作用機(jī)制研究尚處于免疫細(xì)胞和免疫因子的表達(dá)水平等層次，缺少對(duì)特異性的免疫治療靶點(diǎn)的研究，且研究對(duì)象多為單種腫瘤細(xì)胞，尚需開展更深入的研究挖掘中藥注射劑調(diào)節(jié)免疫功能的作用靶點(diǎn)。

6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥

線粒體融合蛋白2 是一種與化療耐藥有關(guān)的線粒體鳥苷三磷酸（GTP）酶，其在順鉑耐藥的肺癌A549/DDP 細(xì)胞中的表達(dá)低于對(duì)順鉑敏感的細(xì)胞，而參芪扶正注射液通過(guò)上調(diào)線粒體融合蛋白2、p53、p21，Bax 蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl- 2 表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體凋亡，增強(qiáng)順鉑化療敏感性，從而改善肺癌A549/ DDP 細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性［37］；康萊特注射液通過(guò)抑制多藥耐藥基因1、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）1、漿細(xì)胞瘤變體易位1 的表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞BGC823/ DPP 和SGC7901/ DDP 對(duì)順鉑的耐藥性［38］。在胰腺癌5 - 氟尿嘧啶耐藥細(xì)胞Patu8988/ 5 - FU 中，參芪扶正注射液可能通過(guò)下調(diào)Bcl - 2 蛋白表達(dá)抑制miR - 29b/ Bcl - 2 信號(hào)通路，從而逆轉(zhuǎn)胰腺癌細(xì)胞的多藥耐藥［39］；白花蛇舌草注射液在一定程度上能逆轉(zhuǎn)肝癌BEL - 7402/ 5 - FU 細(xì)胞的多藥耐藥性，其作用機(jī)制可能與下調(diào)酪氨酸激酶表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡比例增加相關(guān)［40］。在CT26 細(xì)胞移植瘤模型BALB/c小鼠中，康萊特注射液通過(guò)下調(diào)NF-κB的表達(dá)，上調(diào)連接蛋白43的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，從而提升紫杉醇的臨床療效［41］；蟾酥注射液可能通過(guò)下調(diào)MRP、谷胱甘肽- S - 轉(zhuǎn)移酶- π（GST-π）的表達(dá)，上調(diào)NF-κB、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期、G2/M 期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而部分逆轉(zhuǎn)耐阿霉素的急性髓性白血病細(xì)胞（HL60/阿霉素細(xì)胞）的多藥耐藥性［42-43］。中藥注射液對(duì)化療藥物的協(xié)同作用與引起化療藥物藥代動(dòng)力學(xué)變化相關(guān)，通關(guān)藤注射液能增強(qiáng)紫杉醇對(duì)卵巢癌A2780細(xì)胞增殖的抑制作用，其作用機(jī)制可能與抑制藥物代謝相關(guān)的核受體孕烷X 受體（PXR）和下游藥物代謝酶細(xì)胞色素P450 酶（CYP450s）的表達(dá)相關(guān)［44］。在結(jié)直腸癌Caco - 2 和LoVo 細(xì)胞模型中，參麥注射液可能通過(guò)阻礙P-糖蛋白（P-gp）的外排功能來(lái)提升阿霉素的細(xì)胞內(nèi)藥物質(zhì)量濃度，從而增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用［45］。中藥注射劑不僅可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥，對(duì)靶向藥物的耐藥也同樣有逆轉(zhuǎn)作用，絲裂原活化蛋白激酶/ 膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白- 1（MAPK/SREBP1）通路參與吉非替尼的耐藥，抑制SREBP1 可增加吉非替尼的敏感性，參芪扶正注射液通過(guò)下調(diào)該信號(hào)通路，增強(qiáng)了吉非替尼與VEGF 受體的結(jié)合，對(duì)吉非替尼耐藥肺癌PC-9 細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同抗增殖和促凋亡作用［46］。PI3K/ AKT/ 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路是細(xì)胞自噬的重要通路，在吉非替尼耐藥肺癌細(xì)胞H1650 和H1975 中，復(fù)方苦參注射液通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性，可能與下調(diào)PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)［47］。

7 展望

中藥注射劑通過(guò)線粒體途徑可激活半胱氨酸蛋白酶，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；通過(guò)抑制EMT 和血管生成等途徑抑制腫瘤的侵襲和遷移，但EMT 表型的改變不僅與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，在腫瘤耐藥中也發(fā)揮重要作用。此外，艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液等中藥注射劑可調(diào)控miRNA 的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，但較少有研究涉及非編碼miRNA，中藥注射劑對(duì)細(xì)胞表型的影響與miRNA的參與機(jī)制有待進(jìn)一步研究。中藥注射劑抗腫瘤作用機(jī)制復(fù)雜，涉及多途徑、多靶點(diǎn)，主要包括抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。除參芪扶正注射液、華蟾素注射液、艾迪注射液、康艾注射液、通關(guān)藤注射液、康萊特注射液、復(fù)方苦參注射液、鴉膽子油乳注射液和蟾酥注射液外，烏頭注射液、痛安注射液等也常被臨床作為腫瘤化療的輔助用藥，用于治療癌性疼痛，但目前未見其抗腫瘤作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)報(bào)道，故未納入綜述。

中藥注射劑的臨床應(yīng)用較廣泛，但大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，中藥注射劑抗腫瘤作用的臨床研究仍有待加強(qiáng)［48］。此外，中藥注射劑抗腫瘤藥作用機(jī)制尚未完全闡明，臨床使用難以進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)用藥，故療效受到限制。未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑成分的研究分析，明確其藥效成分和毒性成分，以提高療效，減少藥品不良反應(yīng)；加強(qiáng)中藥注射劑與化療藥物的聯(lián)合作用研究，探索逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制；同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的效果為近年的研究熱點(diǎn)，中藥注射劑是否能發(fā)揮與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同增效作用也值得關(guān)注。