腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型的建立及其臨床意義

李碧，李佳

（1.杭州市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州 310000；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 消化科，江蘇 南京 210008）

結(jié)腸癌是臨床上常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，其起源于結(jié)腸上皮組織[1-2]。有研究[3]表明，結(jié)腸癌是癌癥相關(guān)死亡的第二大因素[3]。結(jié)腸癌的5 年生存率為64.60%，伴有同步轉(zhuǎn)移的患者，生存率僅為14.3%，而肝臟是結(jié)腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[3]。有研究[4-6]表明，約20.00% 的患者初診時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，25.00%～40.00%的患者在根治術(shù)后也會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌外科治療的方式以根治術(shù)為主，隨著醫(yī)療的發(fā)展，腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)已成為國(guó)內(nèi)外治療結(jié)腸癌的主要方式，相較于傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)，其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和切口美觀(guān)等優(yōu)點(diǎn)[7-8]。本研究選取155例行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的患者作為研究對(duì)象，分析術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立列線(xiàn)圖模型，旨在為臨床個(gè)體化預(yù)測(cè)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，以及早期制定干預(yù)措施，提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年9 月1 日-2018 年12 月31 日于杭州市第一人民醫(yī)院行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的155 例患者，回顧性分析該155例患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移的情況，分為肝轉(zhuǎn)移組（n=36）和無(wú)肝轉(zhuǎn)移組（n=119），并使用多因素Cox 回歸模型，分析術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立列線(xiàn)圖模型。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)，組織標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)診斷為結(jié)腸癌；臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他部位腫瘤者；妊娠者；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；病情危重不能耐受者；臨床資料不完整。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，并批準(zhǔn)該項(xiàng)目的實(shí)施。同時(shí)，本研究對(duì)象均已簽署知情同意書(shū)，知曉并同意參與研究。

1.3 研究方法

電話(huà)或者門(mén)診隨訪(fǎng)155例患者的術(shù)后情況，收集患者的臨床資料，包括：年齡、性別、腫瘤部位、組織類(lèi)型、TNM 分期、原發(fā)灶浸潤(rùn)深度、腫瘤沉積、腫瘤大小、術(shù)后癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、術(shù)后化療、淋巴轉(zhuǎn)移、輸血和梗阻等，共計(jì)13 項(xiàng)臨床指標(biāo)。隨訪(fǎng)時(shí)間截止至2022 年2 月28 日，隨訪(fǎng)結(jié)局為患者發(fā)生結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，并以肝部CT 和MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果作為依據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 和R 軟件（4.1.0）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。使用多因素Cox回歸模型，分析術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，）和95%CI作為效應(yīng)量，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用R 軟件（4.1.0）的survminer 包對(duì)多因素Cox 回歸分析中P＜0.05 的臨床指標(biāo)進(jìn)行森林圖展示，采用R 軟件（4.1.0）的rms 包和survival 包構(gòu)建術(shù)后肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，并繪制1、3和5年肝轉(zhuǎn)移率的校準(zhǔn)曲線(xiàn)，基于survival ROC 包繪制受試者操作特征曲線(xiàn)（receiver operator characteristic curve，ROC curve），并計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC），當(dāng)AUC＞0.75時(shí)，表示精準(zhǔn)度較高。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的單因素分析

36 例（23.23%）術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，119 例（76.77%）沒(méi)有發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。兩組患者年齡、性別、腫瘤部位、組織類(lèi)型、原發(fā)灶浸潤(rùn)深度、術(shù)后CEA和輸血比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者TNM 分期、術(shù)后化療、腫瘤沉積、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移和梗阻比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的單因素分析 例（%）Table 1 Univariate analysis of postoperative liver metastasis n（%）

2.2 多因素Cox回歸分析

將單因素分析中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6項(xiàng)指標(biāo)（TNM 分期、術(shù)后化療、腫瘤沉積、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移和梗阻）作為變量，以是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移作為臨床事件，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間作為事件時(shí)間，進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示：TNM 分期 ≥ Ⅲ期（=32.397，95%CI：4.658～225.338，P=0.000）、腫瘤沉積（=8.009，95%CI：1.966～32.620，P=0.004）、淋巴轉(zhuǎn)移（=17.191，95%CI：6.076～48.641，P=0.000）和梗阻（=3.383，95%CI：1.202～9.525，P=0.021）是術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后化療（=0.075，95%CI：0.011～0.505，P=0.008）為保護(hù)性因素，腫瘤大小（P=0.824）為排除指標(biāo)。見(jiàn)表2和圖1。

圖1 多因素Cox回歸森林圖Fig.1 Forest map of multivariate Cox regression

表2 術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的多因素COX回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of postoperative liver metastasis

2.3 術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型

2.3.1 模型的建立 基于多因素Cox 回歸分析結(jié)果，將術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的5項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（TNM分期、術(shù)后化療、腫瘤沉積、淋巴轉(zhuǎn)移和梗阻）構(gòu)建列線(xiàn)圖模型，用于預(yù)測(cè)術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。列線(xiàn)圖中，各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的線(xiàn)段長(zhǎng)短，對(duì)應(yīng)該因素對(duì)本項(xiàng)研究中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大小的基礎(chǔ)貢獻(xiàn)，以評(píng)分代表其貢獻(xiàn)值。根據(jù)每例患者各指標(biāo)的具體定位，標(biāo)記出各預(yù)測(cè)因素對(duì)應(yīng)的線(xiàn)段，以及評(píng)分標(biāo)尺上所對(duì)應(yīng)的分值，將每個(gè)預(yù)測(cè)因素的評(píng)分相加，得到總分，總分的分值對(duì)應(yīng)的概率，代表患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)程度。

圖2 術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型Fig.2 The nomogram prediction mode for the risk of postoperative liver metastasis

2.3.2 列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性和有效性的驗(yàn)證 繪制1、3 和5 年肝轉(zhuǎn)移率的校準(zhǔn)圖（圖3），結(jié)果顯示：校準(zhǔn)圖中的實(shí)際曲線(xiàn)與理想曲線(xiàn)貼合緊密，該列線(xiàn)圖模型具有較高的預(yù)測(cè)效能。

圖3 列線(xiàn)圖的校準(zhǔn)曲線(xiàn)Fig.3 Calibration curve of the nomogram

圖4 列線(xiàn)圖的ROC curveFig.4 ROC curve of the nomogram

2.3.3 列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型的ROC curve 繪制ROC curve，結(jié)果顯示：AUC 為0.843，該預(yù)測(cè)模型具有良高的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

3 討論

3.1 結(jié)腸癌的臨床現(xiàn)狀

隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[9-10]。盡管腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)具有較好的治療效果，但術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移仍然是導(dǎo)致患者死亡的主要因素[11-12]。因此，建立腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，至關(guān)重要。本研究回顧性分析了本院行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的155例患者的臨床資料，篩選出結(jié)腸癌患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括：TNM 分期、腫瘤沉積、淋巴轉(zhuǎn)移、梗阻和術(shù)后化療。其中，術(shù)后化療為保護(hù)性因素。

3.2 腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3.2.1 TNM 分期 有文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道，TNM 分期大于或等于Ⅲ期的患者，相對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期患者，更易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此時(shí)，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度更快，侵襲能力更強(qiáng)，已經(jīng)侵犯黏膜下層，患者屬于中晚期，預(yù)后較差。

3.2.2 腫瘤沉積 腫瘤沉積是位于原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)的孤立性腫瘤結(jié)節(jié)[15]，也是影響結(jié)腸癌患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，其為腫瘤在血管、神經(jīng)和腸系膜中的遷移和侵襲，提供了新的“通道”[16]。

3.2.3 淋巴轉(zhuǎn)移 當(dāng)發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移時(shí)，說(shuō)明癌細(xì)胞累及范圍較廣泛。此時(shí)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)位于結(jié)腸壁上的淋巴管網(wǎng)，采用順行或者逆行的方式，經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管并擴(kuò)散，增加了腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)中切除腫瘤病灶的難度，淋巴清掃不干凈，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增加[17]。

3.2.4 梗阻 梗阻為結(jié)腸癌術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)為：結(jié)腸病灶局部水腫，導(dǎo)致腸壁血運(yùn)較差，甚至發(fā)生腸穿孔。此時(shí)，毒素排出困難，增加了體內(nèi)腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)的概率，導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移的概率增加[18]。

3.2.5 術(shù)后化療 化療能夠消除潛在的微轉(zhuǎn)移，降低術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)難度[19]。一項(xiàng)Meta分析[20]表明，術(shù)前已存在肝轉(zhuǎn)移，但可行切除術(shù)的患者，輔助化療能夠提高患者的無(wú)病生存期。本研究也表明，術(shù)后行化療患者，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較未化療患者低。結(jié)腸癌術(shù)后化療主要針對(duì)Ⅲ期患者，對(duì)于Ⅱ期，則有所不同，Ⅱa期無(wú)需化療，而Ⅱb期，即：病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在脈管癌栓，或有神經(jīng)、淋巴浸潤(rùn)的患者，一般選擇術(shù)后化療。

3.3 腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型的臨床價(jià)值

基于此5項(xiàng)危險(xiǎn)因素，筆者構(gòu)建了腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，根據(jù)患者個(gè)體化情況，得出相應(yīng)的術(shù)后肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，具有較高的準(zhǔn)確度和區(qū)分度。

3.4 本研究的局限性

本研究為單中心研究，可能存在偏倚。為了增強(qiáng)研究結(jié)果的可靠性，后續(xù)還將聯(lián)合多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

綜上所述，TNM 分期 ≥ Ⅲ期、腫瘤沉積、淋巴轉(zhuǎn)移和梗阻是腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后化療是保護(hù)性因素。本研究構(gòu)建的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，具有較高的準(zhǔn)確度和區(qū)分度，能為腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后患者提供個(gè)性化的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為早期干預(yù)和治療提供科學(xué)、可靠的證據(jù)。