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      復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腺樣囊性癌的治療進(jìn)展*

      2023-11-14 21:40:01葛俊林桐榆
      腫瘤預(yù)防與治療 2023年9期
      關(guān)鍵詞:單抗靶向抑制劑

      葛俊,林桐榆

      610041 成都,四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

      腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)是一種罕見的腫瘤,大部分原發(fā)于頭頸部,約占所有頭頸部惡性腫瘤的1%。它主要起源于涎腺,約占所有惡性涎腺腫瘤的20%。ACC 是小涎腺最主要的惡性腫瘤,占小涎腺腫瘤的60%。其也見于大涎腺,包含腮腺、下頜下腺和舌下腺。罕見原發(fā)部位包括鼻旁竇、鼻咽、淚腺和乳腺、肺、宮頸和皮膚的腺體組織[1-2]。據(jù)報(bào)道,ACC 的發(fā)病率在每百萬人中約為3~4.5 例,其發(fā)病高峰年齡在40~60 歲,女性占60%[3-4]。ACC 雖然生長(zhǎng)緩慢,且初治時(shí)常不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但其極易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,長(zhǎng)期預(yù)后不佳[5]。歐洲一項(xiàng)大規(guī)模的研究顯示其10 年生存率為65%[6],而另一項(xiàng)研究顯示其5 年、10 年和20 年生存率分別為68%、52%和28%[7]。法國一項(xiàng)大型前瞻性研究的最新結(jié)果顯示,患者5 年和10 年存活率分別為85%和67%[8]。5 年后局部復(fù)發(fā)率接近40%,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8%~60%,平均轉(zhuǎn)移時(shí)間為5 年[9-10]。其轉(zhuǎn)移途徑主要是血源性轉(zhuǎn)移,肺(70%)、骨(6%)、肝(3%)是最常見的受累部位,而腦部或多個(gè)部位的受累則很少。罕見的情況下,可以出現(xiàn)沿顱神經(jīng)的神經(jīng)周圍擴(kuò)散所致的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤[11]。由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腺樣囊性癌(recurrent or metastatic adenoid cystic carcinoma,RM-ACC)的治療手段有限、療效欠佳,本文將主要從臨床病理特征、分子特征、放射治療、全身化療、靶向治療及免疫治療等方面介紹治療進(jìn)展,為臨床提供參考。

      1 臨床病理特征及預(yù)后

      組織病理學(xué)上,ACC 有篩狀、管狀或?qū)嶓w型腫瘤三種類型,其主要結(jié)構(gòu)類型決定了腫瘤的分級(jí)[12]。實(shí)體型生長(zhǎng)模式的ACC 侵襲性更強(qiáng),預(yù)后不良。局部浸潤(rùn)是該疾病的特征,容易接近或累及切緣,切緣陽性是其不良預(yù)后因素[1,4,13]。 神經(jīng)周圍浸潤(rùn) (perineural invasion,PNI) 可見于40%左右的患者,也是預(yù)后不良的獨(dú)立因素[14]。無癥狀的PNI 可在組織病理學(xué)中檢測(cè)到。臨床上也可以通過顱神經(jīng)相關(guān)癥狀及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)PNI[15]。神經(jīng)侵犯是ACC 一個(gè)重要的病理特征,也是腫瘤擴(kuò)散到顱底的直接途徑[16-17]。

      淋巴血管侵犯 (lymph vascular invasion,LVI) 可能發(fā)生在5.2%~72.5%的患者中。LVI 與實(shí)體型腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期(overall survival,OS)降低和無病生存期縮短相關(guān)[18]。區(qū)域淋巴結(jié)受累不常見,但少量研究也報(bào)告17%~29%的病例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要的預(yù)后因素,與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存率降低相關(guān)[19-21]。選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)主要適用于T3 和T4 的腫瘤,對(duì)臨床評(píng)估N0 的患者進(jìn)行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)未能帶來確切的生存獲益[22-23]。

      ACC 患者術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很常見,累計(jì)發(fā)生率近60%。血行擴(kuò)散常發(fā)生在肺、肝和骨,其中最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺,發(fā)生率在 50% 以上。大多數(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生在診斷后 5 年內(nèi),但10% 的患者在10 年后也可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7,21]。然而,對(duì)于其中侵襲性較強(qiáng)的病例,75% 的患者在診斷后3 年內(nèi)死亡[10]。因此,ACC 的自然病程往往是在經(jīng)歷無疾病生存期之后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后并不理想[24]。Girelli 等[25]分析了從原發(fā)性疾病首次治療結(jié)束到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的無瘤間隔時(shí)間(disease-free interval,DFI)與總生存率呈正相關(guān)。DFI>3 年的患者的OS 為76.5 個(gè)月,而DFI < 3 年的患者為47.7 個(gè)月。 Hirvonen 等[26]也證實(shí)了DFI 對(duì)5 年OS 和疾病特異性生存率有顯著影響(P < 0.001)。

      2 分子特征與預(yù)后

      ACC 的分子特征可能有助于識(shí)別預(yù)后不佳和需要進(jìn)行積極治療的患者,并有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。最常見的基因突變是是t(6;9)(q22-23; p23-24) 易位,導(dǎo)致原癌基因MYB 和轉(zhuǎn)錄因子基因 NFIB融合為MYB-NFIB, 從而引起MYB 蛋白過表達(dá)[27-28]。研究也發(fā)現(xiàn)MYB 家族的另一個(gè)成員MYBL1 基因與NFIB 基因的融合突變[29-30]。約88%的ACC 包含MYB、MYLB1 或 NFIB 基因易位[31]。11%~29%的ACC 發(fā)生Notch 基因突變。Notch 通路激活突變會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和抑制細(xì)胞凋亡。Notch 基因改變與實(shí)體型腫瘤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān)[32]。MYB 和Notch 通路可能是潛在的治療靶點(diǎn)[33-34]。

      在局限性ACC 患者中,目前研究發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后有影響的因素主要包括NOTCH1 突變[35]、TP53 突變[36]、SOX2 擴(kuò)增[37]和EGFR 突變[38]。MYB-NFIB融合基因?qū)︻A(yù)后的影響仍不清楚[39]。另外,ACC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶中的基因突變可能會(huì)在原發(fā)性疾病基礎(chǔ)上發(fā)生改變。這也提示了二次活檢的意義,基因的變異可能有助于研究基于分子改變的靶向治療[40]。有研究者分析了RM-ACC 和局限性ACC 之間的不同遺傳特征,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的NOTCH(尤其是NOTCH1)、染色質(zhì)重塑基因(KDMSA、MLL3 和ARID1B)和TERT 啟動(dòng)子突變發(fā)生率更高[32]。在ACC 的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中,分別發(fā)現(xiàn)8%和26%的NOTCH 家族(主要是NOTCH1)突變。此外,研究也證實(shí)NOTCH1 突變的患者預(yù)后不良。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶中,比局限性疾病中更常見的其他突變還有KDM6A(15.2% vs 3.4%;HR:5.12,P = 0.0001)、MLL3/KMT2C(14.3% vs 4.0%)、ARID1B(14.1% vs 4.0%)、ARID1A(13.7% vs 2.3%)、BCOR(13.3% vs 1.7%)、MLL2/KMT2D(12.8% vs 4.5%)和CREBBP(11.1% vs 4.5%)。與KDM6A 野生型基因的患者相比,KDM6A 突變提示預(yù)后不良。然而,在RMACC 中,MYB/MYBL1 的改變并沒有提示不良預(yù)后,但MYB 野生型/NOTCH1 突變型和MYB 突變型/NOTCH1 突變型均預(yù)后較差[41]。

      3 目前的治療進(jìn)展

      3.1 手術(shù)

      初治的局限性ACC 治療的基本原則是根治性手術(shù)后輔助放療[42]。頭頸部ACC 的解剖位置、局部侵襲性和神經(jīng)周侵犯的特點(diǎn),決定了其治療往往需要進(jìn)行廣泛的頭頸部手術(shù)。然而,在50%~64%的患者中,切緣太近或被腫瘤侵犯,依然很難達(dá)到切緣陰性[1,4]。但是,即使切除后顯微鏡下切緣陽性,手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后放療也能帶來局部控制獲益[43]。例如,在1 項(xiàng)晚期顱底受侵的個(gè)案報(bào)道中,雖然許多患者顯微鏡下切緣陽性,但其5 年和10 年局部區(qū)域控制率仍然達(dá)到88.2%[35]。

      轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的價(jià)值目前也有爭(zhēng)議?;仡櫺匝芯空{(diào)查了在肺轉(zhuǎn)移患者中轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的作用。結(jié)果表明,DFI 大于3 年,且轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后無殘留病灶,是預(yù)后較好的兩個(gè)相關(guān)因素[25,44]。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移的ACC 患者,仍缺乏足夠的研究評(píng)估其他局部治療的作用;對(duì)于其他部位轉(zhuǎn)移的ACC 的局部治療手段,也僅有少量的個(gè)案報(bào)道,如肝轉(zhuǎn)移的栓塞或射頻治療[45]。因此,目前局部治療的主要目的依然是延緩疾病的發(fā)展,延遲全身治療的時(shí)間,以及緩解癥狀。

      3.2 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的放療

      術(shù)后放療可降低初診ACC 術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率。雖然對(duì)于RM-ACC 術(shù)后放療的數(shù)據(jù)相對(duì)較少,但依然建議在患者二次手術(shù)后進(jìn)行放療。尤其是在多病灶復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)包膜外侵犯、神經(jīng)周圍擴(kuò)散至顱底的患者中,放療的作用更為重要[46]。對(duì)于局部復(fù)發(fā)無法行根治性手術(shù)的患者,根治性放療也作為一種有效的替代方法。目前采用光子、重離子等放射治療技術(shù)均能在疾病部位達(dá)到相對(duì)較高的劑量[47-49]。重粒子放射治療(如碳離子、質(zhì)子)有助于降低危險(xiǎn)器官的劑量[50]。然而,重離子放射治療也有其局限性,比如對(duì)于既往進(jìn)行放射治療后的區(qū)域內(nèi)器官的劑量控制,及其在輔助治療中使用,療效仍不確切。此外,臨床評(píng)估可通過放射治療延緩疾病進(jìn)展或緩解癥狀的患者,也可考慮接受寡轉(zhuǎn)移灶的放療。

      3.3 化療

      RM-ACC 全身化療的證據(jù)水平仍然較低,因?yàn)樵摷膊∩L(zhǎng)緩慢,藥物敏感性差。Hanna 等[45]在72個(gè)RM-ACC 的隊(duì)列研究中報(bào)道了與僅接受觀察等待的患者相比,至少接受過一次全身治療的患者預(yù)后沒有改善(HR:2.01, P = 0.35)。目前主要將化療用于不適合手術(shù)和放療,且有癥狀或腫瘤增長(zhǎng)較快的RM-ACC 患者[51-53]。由于癌細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢,大多數(shù)接受化療的患者最佳療效僅為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)。

      Dodd 等[54]對(duì)2006 年之前所發(fā)的關(guān)于ACC 化療方案的 25 篇文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié),單藥客觀緩解率(objective response rate, ORR)從高到低依次為氟尿嘧啶39.5% (33%~46%)、順鉑35% (0%~70%)、蒽環(huán)類26.5% (10%~43%),烷化劑、甲氨蝶呤均為0%,但很多研究的樣本量都較小。緩解率超過氟尿嘧啶(39.5%)的聯(lián)合方案有CAPF (環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑、5-氟尿嘧啶,46.5%)和CA 方案 (環(huán)磷酰胺、阿霉素,40%)。CAPF 方案似乎ORR 占優(yōu),但是這種聯(lián)合治療方案的毒性反應(yīng)并未評(píng)價(jià)。因此,必須要注意4 藥聯(lián)合方案化療的不良反應(yīng)。Airoldi 等[55]的研究也發(fā)現(xiàn)在ACC 中,接受聯(lián)合化療(順鉑、表柔比星、5-氟尿嘧啶或環(huán)磷酰胺)的患者[完全緩解(complete remission,CR):9.1%;部分緩解(partial remission,PR):36.3%]比接受單藥化療(順鉑或阿霉素)的患者(PR: 23%,CR: 0%)表現(xiàn)出更好的客觀緩解和更長(zhǎng)的緩解時(shí)間。

      Cherifi 等[56]在2019 年對(duì)頭頸部RM-ACC 的內(nèi)科治療方案做了系統(tǒng)評(píng)價(jià),順鉑、米托蒽醌、長(zhǎng)春瑞濱單藥,以及順鉑+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合方案的ORR均< 10%。Laurie 等[53]對(duì) 1950 年至 2010 年發(fā)表的晚期轉(zhuǎn)移性ACC 進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),總體緩解率為0%~15.4%。紫杉醇(EPRTC 24982)、吉西他濱(E1394)ORR 為0%; 順鉑、長(zhǎng)春瑞濱的ORR 均為15.4%,所以在晚期轉(zhuǎn)移性ACC 中不推薦使用紫杉醇和吉西他濱。與單藥化療相比,含鉑蒽環(huán)類的兩種藥物聯(lián)合化療具有更好的療效(ORR: 25%vs 15%);三藥方案(如含順鉑、阿霉素和環(huán)磷酰胺的CAP 方案)并未比雙藥方案明顯增效。

      3.4 靶向治療

      ACC 的腫瘤突變負(fù)荷較低,而且到目前為止,還缺乏可明顯改變疾病發(fā)展的靶向驅(qū)動(dòng)基因。采用靶向EGFR、干細(xì)胞因子受體、蛋白酶體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體或蛋白激酶B 的單藥治療并未帶來明顯的腫瘤緩解和生存獲益。幾項(xiàng)小型II 期試驗(yàn)的對(duì)幾種藥物的療效進(jìn)行了評(píng)估,包括在接受西妥昔單抗[57]、伊馬替尼[58]、硼替佐米[59]、多維替尼[60]和達(dá)沙替尼[61]單藥治療的患者中,ORR 非常有限。化療聯(lián)合伊馬替尼或硼替佐米的治療方案,也沒有顯示出協(xié)同效應(yīng)[50,59]。下面,我們將分別介紹幾類靶向藥物在RM-ACC 中的進(jìn)展。

      3.4.1 抗血管生成藥物 MYB 過表達(dá)可能導(dǎo)致包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體、成纖維生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等基因上調(diào),并參與腫瘤血管生成[62]。NOTCH1 突變也可誘導(dǎo)新生血管生成和高微血管密度,成為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制[63]。因此,在ACC 中使用抗新生血管的藥物具備理論依據(jù)。探討索拉非尼(Sorafenib)的兩項(xiàng)II 期臨床研究分別在19 名和23 名RM-ACC 患者中進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn),患者中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)分別為8.9 和11.3 個(gè)月,中位OS 分別為26.4 和19.6 個(gè)月。治療中分別有20%和50%的患者發(fā)生了3 級(jí)或以上不良反應(yīng)。兩項(xiàng)研究中患者客觀反應(yīng)率均為15%。探索性分析發(fā)現(xiàn)在獲得客觀緩解的腫瘤基質(zhì)中,有較高的血小板衍生生長(zhǎng)因子[64-65]。阿昔替尼(Axitinib)是第二代抗血管生成藥物,其在ACC 患者中的有效率約10%,在OS 方面與化療相比無明顯優(yōu)勢(shì)[66]。一項(xiàng)在ACC 中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)將過去9 個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)展的患者隨機(jī)分為阿昔替尼(5 mg,每天兩次)或觀察組,并允許在進(jìn)展時(shí)交叉使用阿昔替尼。 阿昔替尼組中位 PFS 延長(zhǎng)(10.8 個(gè)月vs 2.8 個(gè)月,P < 0.001),阿昔替尼組6 個(gè)月PFS 率為73.0%,觀察組為 23.0%。治療組ORR 為0.0%,但疾病控制率(disease control rate,DCR)為100.0%,觀察組DCR 為51.9%。阿昔替尼組中位OS 未達(dá)到,觀察組為 27.2 個(gè)月(P = 0.226)[67]。侖伐替尼(Lenvatinib)是也一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)VEGFR、c-KIT、FGFR 和RET 有顯著抑制作用。最近有兩項(xiàng)將該藥用于ACC 患者的II 期研究[68-69]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,75%的患者SD,15%的患者PR,中位PFS 為17.5 個(gè)月。62.5%的患者發(fā)生了3~4 級(jí)不良事件,1/4 的患者由于藥物相關(guān)的原因退出了研究。在另一項(xiàng)意大利的II 期臨床試驗(yàn)中,11.5%的患者出現(xiàn)PR,77% SD,中位PFS 為9 個(gè)月。2019 年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道了采用新型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑安羅替尼(Anlotinib)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性涎腺惡性腫瘤患者中的有效性和安全性。21例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性涎腺腫瘤中有11 例ACC(52.4%),ORR 為19.1%,DCR 為81.0%,安羅替尼顯示出較高的DCR,毒性可耐受(NCT 03591666)。阿帕替尼(Apatinib,Rivoceranib)是一種新型口服小分子血管生成抑制劑,通過靶向VEGFR-2 有效抑制腫瘤血管生成并降低腫瘤生長(zhǎng)。Wang 等[70]2017 年報(bào)道了1 例多線治療后的氣管ACC 患者,口服阿帕替尼后腫瘤縮小,癥狀明顯緩解。Zhang 等[71]2021 年觀察到1 例淚囊ACC 患者采用阿帕替尼和奈達(dá)鉑為基礎(chǔ)的同步放化療后3 周CR,并在治療后 22 個(gè)月仍未復(fù)發(fā)。上海交通大學(xué)附屬第九醫(yī)院朱國培教授團(tuán)隊(duì)在2021 年發(fā)表了采用阿帕替尼治療RMACC 的II 期單臂前瞻性研究結(jié)果。在可評(píng)估療效的65 例患者中,6 個(gè)月、12 個(gè)月和24 個(gè)月的PFS發(fā)生率分別為92.3%、75.2%和44.7%。研究者評(píng)估的ORR 和DCR 分別為46.2%和98.5%,中位緩解時(shí)間為17.7 個(gè)月。3~4 級(jí)最常見的不良事件為高血壓(5.9%)、蛋白尿(9.2%)和出血(5.9%)。該研究觀察到令人鼓舞的療效和生存獲益[72]。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)采用全反式維甲酸聯(lián)合低劑量阿帕替尼治療頭頸部RM-ACC 的II 期研究在2021 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)報(bào)道了研究結(jié)果。共有16 名患者入組,4 例(25%) 患者為 三線治療,12 例(75%) 為二線治療。其中,ORR 為19%,DCR 為100%,同樣帶來了令人鼓舞的結(jié)果。由于采用低劑量阿帕替尼,副反應(yīng)明顯降低。全反式維甲酸作用于ACC 的原理可能是抑制ACC 中MYB-NFIB 融合基因和NOTCH1 突變基因的表達(dá)[73]。該療法的II 期隨機(jī)研究還在進(jìn)行中(Aplus 研究,NCT04433169)。2022 年ASCO 大會(huì)上,研究者們報(bào)道了阿帕替尼在RM-ACC 患者中開展的II 期RM-202 研究的結(jié)果(NCT04119453)。在美國和韓國的11 個(gè)中心入組的80 名患者中(72 名療效可評(píng)估),既往接受過或未接受過全身治療的患者里,ORR 分別為13.9%和16.9%,按照CHOI 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的總?cè)巳篛RR 為50.8%。阿帕替尼已經(jīng)獲得FDA 治療ACC 孤兒藥資格,其療效數(shù)據(jù)值得期待??偟膩碚f,目前多項(xiàng)研究初步證實(shí)了抗血管生成藥物在RM-ACC 中具有一定的療效,但同時(shí)也應(yīng)該綜合考慮這些藥物的毒性。

      3.4.2 靶向EGFR 的藥物 EGFR 在約85%的ACC病例中高表達(dá)。然而,抗EGFR 治療在ACC 的治療中顯示的療效有限[57]。EGFR 單克隆抗體(mAb)通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)、抑制磷酸化產(chǎn)生抗腫瘤作用[74]。西妥昔單抗中的IgG1 結(jié)構(gòu)是ADCC 的有效介質(zhì),其清除腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有別于小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用[75]。目前有多項(xiàng)采用西妥昔單抗、小分子EGFR抑制吉非替尼和泛HER 酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼單藥治療RM-ACC 的小樣本I~I(xiàn)I 期研究,但都未觀察到明顯的客觀緩解[76]。盡管抗EGFR 治療在肺癌、乳腺癌、腸癌等其它腫瘤中的結(jié)果令人鼓舞,但旁路信號(hào)的激活或靶點(diǎn)的過表達(dá)可能導(dǎo)致耐藥[77-78]。不同類型腫瘤的異質(zhì)性也可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中EGFR 靶點(diǎn)在跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)的水平存在差異[79],因此抗EGFR 治療不一定對(duì)所有表達(dá)EGFR的腫瘤中都起效。然而,Hitre 等[80]采用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶方案化療,在EGFR 陽性的轉(zhuǎn)移性ACC 患者中,觀察到了42%的ORR,提示靶向治療聯(lián)合化療或許是一種選擇。最近,一項(xiàng)采用小分子EGFR 絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療晚期ACC的研究(NCT04974866)還在進(jìn)行中。

      3.4.3 靶向HER-2 的藥物 在HER-2 陽性的ACC中,一些研究已證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽,或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗能為患者帶來60%~70%的ORR 及8.5~8.9 個(gè)月的PFS[81-82]。除此之外,恩美-曲妥珠單抗及德喜-曲妥珠單抗等抗體偶聯(lián)藥物也顯示了潛在療效[83]。

      3.4.4 靶向罕見驅(qū)動(dòng)基因突變的藥物 RET 基因融合突變?cè)谕僖合侔┲泻苌僖?。塞普替尼是一種選擇性RET 激酶抑制劑,一項(xiàng)開放性I~I(xiàn)I 期籃式試驗(yàn)(LIBRETTO-001)在41 例既往全身性治療期間病情進(jìn)展的RET 融合陽性患者中評(píng)估了該藥物[84]。在4 例唾液腺腫瘤患者亞組中,2 例(50%)獲得客觀緩解,未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間。3 級(jí)及以上毒性包括高血壓(22%)和血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高(13%~16%)。但由于患者數(shù)量有限,尚不清楚塞普替尼用于唾液腺腫瘤的真實(shí)臨床獲益,還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)證實(shí)。基于這些數(shù)據(jù),F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了塞普替尼用于既往全身性治療期間或治療后病情進(jìn)展或者無滿意替代治療的RET 基因融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者。BRAF V600E 也是在實(shí)體瘤中存在的一種罕見突變。對(duì)于BRAF V600E突變且無其他有治療意義的基因突變的轉(zhuǎn)移性唾液腺腫瘤患者,達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼顯示出較好的療效和安全性[85]。達(dá)拉非尼和曲美替尼已獲FDA的加速批準(zhǔn),用于有BRAF V600E 突變、前線治療后病情進(jìn)展的任何不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

      3.4.5 其它靶向藥物 針對(duì)表觀遺傳學(xué)變異的藥物在治療ACC 方面進(jìn)行了嘗試。在一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中,組蛋白去乙?;福╤istone deacetylase, HDAC)抑制劑伏立諾他單藥顯示出一定的ORR(7%),6 個(gè)月的SD 為75%[86]。然而,HDAC 抑制劑在聯(lián)合治療中可能發(fā)揮協(xié)同作用。在臨床前模型中使用伏立諾他聯(lián)合順鉑顯示出殺傷腫瘤干細(xì)胞并降低腫瘤生存的能力[87]。此外,HDAC 可能通過上調(diào)程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)表達(dá)來影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。然而,在一項(xiàng)II 期研究中,伏立諾他聯(lián)合帕博利珠單抗治療RMACC 依然療效欠佳,在12 名接受治療的患者中,只有一名患者獲得了部分反應(yīng)[88]。另外一項(xiàng)評(píng)估西達(dá)苯胺在頭頸部ACC 患者中療效和安全性的研究(NCT02883374),結(jié)果尚待公布。MYB 易位突變的ACC 的另一個(gè)治療靶點(diǎn)可能是IGF2-IGF1R 信號(hào)通路,但體外使用IGFR1 抑制劑獲得的陽性結(jié)果尚未在體內(nèi)得到證實(shí)[89]。RM-ACC 可能有NOTCH 家族基因突變,其與侵襲性強(qiáng)和預(yù)后較差有關(guān)。因此,靶向NOTCH 的藥物在ACC 中也進(jìn)行了研究。探討Crenigacestat(NOTCH 抑制劑)的I 期研究顯示,其安全性良好,但無客觀緩解[90]。另一種口服NOTCH抑制劑(CB-103)及其聯(lián)合抗凋亡藥物venetoclax 的有效性正在驗(yàn)證(NCT03422679,NCT05774899)。Brontictuzumab 是一種針對(duì)NOTCH-1 受體的人源化單克隆抗體,具有潛在的抗腫瘤活性,在一項(xiàng)I 期研究中,12 例RM-ACC 患者中有2 例出現(xiàn)PR,3 例SD[91]。AL101 是一種抑制γ 分泌酶的小分子抑制劑,γ分泌酶通過從膜上釋放所有四種Notch 受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域在激活Notch 信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用的酶。ACCURACY 研究[92]評(píng)估了AL101 在NOTCH 突變的RM-ACC 中的療效和安全性。最近,第1 個(gè)治療隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示,每周接受4 mg AL101治療的患者中,15%的患者達(dá)到PR(NCT03691207),副反應(yīng)主要是腹瀉、惡心和疲勞。在RM-ACC 患者中BRCA1 或BRCA2 胚系突變率為4%[41]。Andersson 等[93]的試驗(yàn)表明,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和RAD3 相關(guān)激酶(ataxia telangiectasia and RAD3-related kinase,ATR)作為DNA 損傷修復(fù)的關(guān)鍵激酶之一,在MYB 突變的ACC 中過表達(dá),可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。此外,在其它腫瘤中已被證實(shí)抑制ATR 可能逆轉(zhuǎn)PARP 抑制劑耐藥。ATR 抑制劑與PARP 抑制劑聯(lián)合也可能是MYB 突變的RM-ACC的潛在治療方式[93]。最近,一項(xiàng)體外研究結(jié)果提示CDK 抑制劑dinaciclib 在ACC 中可能增加化療的療效并減少副作用[94]。

      3.5 免疫治療

      免疫治療在腫瘤領(lǐng)域越來越重要。ACC 的分子和組織病理學(xué)特征表明其免疫原性較低,具有較低的腫瘤突變負(fù)荷、較低的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、較低的PD-1 和CTLA-4 陽性細(xì)胞比例[95-96]。KEYNOTE028 研究中帕博利珠單抗治療RM-ACC的初步數(shù)據(jù)顯示,6 個(gè)月的OS 率為76%,6 個(gè)月的PFS 率為17%。在20 個(gè)月的隨訪中,3 名患者獲得PR,ORR 為12%,沒有CR 的患者。中位緩解時(shí)間為4 個(gè)月[97]。在1 項(xiàng)多中心II 期試驗(yàn)中,納武利尤單抗的有效率為8.7%,中位PFS 為4.9 個(gè)月。2021 年ASCO 報(bào)道了nivolumab 和ipilimumab 聯(lián)合治療的II 期試驗(yàn)結(jié)果,在32 名患者中只有兩名患者獲得PR(NCT03172624)。RM-ACC 對(duì)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑單藥治療的療效不佳,可能與腫瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較少有關(guān),聯(lián)合治療或許能起到相對(duì)更好的療效。Mahmood 等[98]2021 年發(fā)表的另1 項(xiàng)II 期前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),與單純免疫治療相比,免疫治療聯(lián)合低分割放療治療快速進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性ACC 并沒有提高ORR 和PFS,但聯(lián)合放療降低了腫瘤生長(zhǎng)速度。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合MYB DNA 疫苗的臨床研究正在進(jìn)行[99]。另外,帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼、avelumab 聯(lián)合阿昔替尼的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04209660,NCT03990571)。

      趨化因子受體-4(chemokine receptor type 4,CXCR4)在許多腫瘤中表達(dá),其可能參與先天免疫和適應(yīng)性免疫。在ACC 中,CXCL12/CXCR4 可能通過刺激腫瘤細(xì)胞通過Twist/S100A4 軸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向Schwann 樣細(xì)胞分化來促進(jìn)周圍神經(jīng)侵害[100]。Klein Nulent 等[101]發(fā)現(xiàn)在81%的原發(fā)性ACC 中存在CXCR4 表達(dá),其與神經(jīng)和骨骼侵犯獨(dú)立相關(guān),CXCR4 高表達(dá)可能增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前已有研究證實(shí)在荷瘤小鼠模型中,CXCR4 特異性抑制劑AMD3100 顯著降低了神經(jīng)侵襲率。另外,正在研發(fā)中的靶向CXCR4 的放射性核素在未來能否用于ACC 的診斷和治療也值得期待[102-103]。

      4 總 結(jié)

      本文主要介紹了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部ACC 的臨床病理特征、分子特征、預(yù)后因素,以及放射治療、全身化療、靶向治療及免疫治療等方面的進(jìn)展。由于該類疾病十分罕見且具有惰性、侵襲性的生物學(xué)行為,目前尚無特別有效的藥物。部分抗血管生成藥物顯示了一定的療效。MYB、NOTCH1 有望成為未來治療的靶點(diǎn)。而迄今為止,作用于其他途徑(如EGFR、γ分泌酶、C-KIT 和HDAC)的靶向藥物并不令人滿意。免疫治療的療效欠佳,可能與這類腫瘤的免疫原性較低相關(guān)。多中心的臨床研究和對(duì)腫瘤基因組的深入研究對(duì)于開發(fā)針對(duì)這種罕見腫瘤的有效藥物至關(guān)重要。

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