張文會(huì)，林劼

650101 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤中心

罕見(jiàn)腫瘤目前在世界范圍內(nèi)并沒(méi)有形成統(tǒng)一的定義。基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的適用性的綜合分析，我國(guó)對(duì)于罕見(jiàn)腫瘤的定義為年發(fā)病率不超過(guò) 2.5/100 000 的器官/系統(tǒng)腫瘤或其特定病理亞型（包括原發(fā)灶不明腫瘤）［1］。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是肺部惡性腫瘤的罕見(jiàn)病理類(lèi)型，占所有原發(fā)肺惡性腫瘤的0.3%～3%，占非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的1%［2］。PSC 是一種高度復(fù)雜、高度異質(zhì)的惡性腫瘤，隸屬于NSCLC，兼具上皮組織及間葉組織腫瘤的特征［3］，目前認(rèn)為PSC 是1 組起源于相同原始上皮，經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化后形成的一組轉(zhuǎn)化性癌。其最早在1981 被稱(chēng)為“鱗狀細(xì)胞癌的一種變體”，至1999 年被更名為“癌含有多形細(xì)胞、肉瘤樣或肉瘤成分”，隨著研究的不斷深入，最終在 2004 年WHO 將其統(tǒng)稱(chēng)為 “肺肉瘤樣癌”，屬于肺惡性上皮細(xì)胞腫瘤范疇，主要包括5 種組織學(xué)類(lèi)型：多形性癌（pleomorphic carcinoma，PC）、梭形細(xì)胞癌（spindle cell carcinoma，SCC）、巨細(xì)胞癌（giant cell carcinoma，GCC）、肺母細(xì)胞瘤（pulmonary blastoma，PB）以及癌肉瘤（carcinosarcoma，CS）［4］。而2021 年發(fā)表的第5 版《WHO 胸部腫瘤分類(lèi)》再次對(duì)PSC 的組織學(xué)分型進(jìn)行了調(diào)整，將PC、PB 和CS 3 個(gè)獨(dú)立的疾病單獨(dú)列出，而GCC 及SCC 則歸屬為PC 的2個(gè)亞型［5］。

盡管該類(lèi)腫瘤的發(fā)病率較低，但隨著分子生物及醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，同其他常見(jiàn)類(lèi)型NSCLC 一樣，PSC 在分子靶向治療及免疫治療領(lǐng)域也逐漸取得了較大的進(jìn)展。本文旨在綜述PSC 的臨床特征、診斷方法、治療手段等方面的進(jìn)展，以期更全面、更深入的了解PSC，為今后的臨床診治工作提供理論基礎(chǔ)。

1 PSC 的臨床特征

1.1 PSC 的臨床表現(xiàn)

PSC 好發(fā)于老年男性，男女比例約3.8∶1，平均發(fā)病年齡為60～65 歲，重度吸煙史是PSC 發(fā)病的高危因素。但是PB 的發(fā)病年齡較為年輕，通常好發(fā)于40～50 歲有吸煙史的中年人群，男女比例相似。石棉暴露也會(huì)誘發(fā)PSC［2，6-9］。

PSC 通常無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、咳血、呼吸困難和體質(zhì)量下降等，早期多無(wú)明顯癥狀或癥狀輕微。PSC 的臨床表現(xiàn)主要與腫瘤的大小、生長(zhǎng)位置以及局部侵犯有關(guān)。位于肺門(mén)區(qū)的腫瘤可向腔內(nèi)外生長(zhǎng)，若腫塊較大，支氣管常受壓阻塞可能會(huì)導(dǎo)致阻塞性肺炎或肺不張，患者常出現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難及發(fā)熱等臨床癥狀。而腫瘤位于外周的 PSC 者患一般多無(wú)自覺(jué)癥狀或癥狀輕微，隨著腫塊生長(zhǎng)而侵及胸膜時(shí)，可出現(xiàn)胸痛的癥狀［10］。

90% PSC 存在血管侵犯，故較易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肺、骨、腎上腺、胸膜和腦，罕見(jiàn)的轉(zhuǎn)移可發(fā)生在皮膚和小腸［11-13］。因PSC 的惡性程度高，癥狀隱匿，大約70%的患者在就診時(shí)已處于晚期，且對(duì)放化療敏感性差，因此PSC 患者的總生存期（overall survival，OS）低于傳統(tǒng)的NSCLC，中位生存期約10 個(gè)月，5 年生存率為15%。發(fā)生罕見(jiàn)部位轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差，生存時(shí)間僅有3～5 個(gè)月［14-15］。

1.2 PSC 的影像學(xué)表現(xiàn)

CT 是診斷PSC 常用的影像學(xué)手段。根據(jù)其在CT 上的表現(xiàn)特點(diǎn)，PSC 按照生長(zhǎng)位置可分為中央型和外周型，前者多于后者。PC 及PB 外周型居多，CS 多為中央型。PSC 腫塊通常邊界欠清，有毛刺或分葉，平均腫瘤大小為6 cm，也可表現(xiàn)為巨大腫瘤，既往曾報(bào)道過(guò)1 例長(zhǎng)徑約20 cm 的PSC，巨大腫瘤可伴有壞死和（或）出血，可有或無(wú)空洞表現(xiàn)［7，16］。

2 PSC 的病理特征

PSC 主要依靠常規(guī)HE 染色作病理學(xué)診斷，同時(shí)需要通過(guò)免疫組化及進(jìn)行診斷輔助。由于PSC的高度異質(zhì)性，使用小活檢標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行診斷比較困難，誤診率較高，因此WHO 推薦使用大的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)診斷［4，17］。

2.1 PC

PC 是PSC 最常見(jiàn)的類(lèi)型，占比＞50%，由惡性上皮成分和肉瘤樣成分組成，惡性上皮成分可以包含腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、鱗腺癌或大細(xì)胞癌等類(lèi)型，肉瘤樣成分包括梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞，但梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞成分至少應(yīng)占比10%。SCC 主要由梭形細(xì)胞組成，也可以只含梭形細(xì)胞，而沒(méi)有腺癌、鱗癌、GCC 或大細(xì)胞癌等成分。GCC 則全部由多核或單核巨細(xì)胞組成［2，4］。

PC 的免疫組化中肉瘤樣成分Vimentin 常表達(dá)陽(yáng)性，上皮樣成分CK5/6、CK7、CK（34PE12）、CK14、CK18、CK19、PCK、EMA、TTF-1、SP-A、Napsin 均有不同程度陽(yáng)性表達(dá)，若PC 中含神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分，則Syn、CgA、和N-CAM 表達(dá)陽(yáng)性。若腫瘤巨細(xì)胞異位產(chǎn)生人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG），則可見(jiàn)HCG 陽(yáng)性表達(dá)［18-21］。

2.2 CS

CS 是由NSCLC 和肉瘤成分混合而成的惡性腫瘤，包含鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌以及異體肉瘤（如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤） 成分［22］。

CS 免疫組化的表達(dá)特征為：上皮組織成分中PCK、CK5/6、p63、EMA、CK7、TTF-1 和Napsin 均表達(dá)陽(yáng)性，肉瘤成分Vimentin 表達(dá)陽(yáng)性，含有軟骨肉瘤成分時(shí)則S-100 常表達(dá)陽(yáng)性。

2.3 PB

PB 是一種極為罕見(jiàn)的雙相性腫瘤，由未成熟的原始上皮組織和（或）間葉組織組成，包括具有原始間充質(zhì)基質(zhì)的胎兒腺癌組織（低分化或高分化），有時(shí)還包括分化的肉瘤組織（軟骨肉瘤、 軟骨瘤等）［23-24］。

免疫組化顯示上皮樣成分CK、CK7、CEA、EMA和TTF-1 呈彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，β-catenin 在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)，CgA、syn、 Vimentin、TTF-1 和peptide hormones呈局灶性陽(yáng)性，SMA、MSA、S-100、Vimentin、desmin也可呈陽(yáng)性表達(dá)，若含有生殖細(xì)胞，則AFP、PLAP也可表達(dá)陽(yáng)性。

3 PSC 的治療

PSC 的治療原則與其他類(lèi)型NSCLC 相同。對(duì)于可切除的腫瘤主要是以手術(shù)為主的綜合治療，對(duì)于不可切除的腫瘤，治療手段包括化療、放療、分子靶向治療及免疫治療。

3.1 手術(shù)及放化療

對(duì)于早期的PSC，手術(shù)切除是首選的治療方案，但術(shù)后給予含鉑方案的輔助化療是否能夠延長(zhǎng)生存期目前尚無(wú)定論［25］。但約70%的PSC 患者在就診時(shí)已處于中晚期，無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)，可一線(xiàn)給予以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。有研究表明，晚期PSC患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑或紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療，客觀緩解率達(dá)21.9%，中位生存時(shí)間14 個(gè)月，療效和NSCLC 近似［26］。但在另一研究中給予晚期PSC 患者常規(guī)含鉑化療方案，總體有效率只有16.5%［27］。患者對(duì)化療的療效差異的原因可能與PSC 組織的高度惡性和高度異質(zhì)性有關(guān)。但由于PSC 的發(fā)病率較低，目前未曾開(kāi)展大樣本的RCT 臨床研究，因此針對(duì)PSC 的較為有效的化療方案仍需進(jìn)一步研究探索。

目前放射治療對(duì)于PSC 沒(méi)有確切的療效數(shù)據(jù)，放療同樣在PSC 的治療應(yīng)用中存在爭(zhēng)議。2018 年美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，未行手術(shù)治療的患者接受放射治療，中位生存期為4 個(gè)月，5 年生存率為3.4%，而未接受放射治療患者中位生存期為2 個(gè)月，5 年生存率為4.8%［28］。

3.2 分子靶向治療

近年來(lái)，隨著分子靶向治療在NSCLC 中的不斷進(jìn)展，針對(duì) PSC 的相關(guān)分子標(biāo)志物的研究也取得一定進(jìn)展，從而為PSC 的治療提供了靶向治療的依據(jù)，為PSC 的治療帶來(lái)新的曙光。目前在PSC 中已報(bào)道的基因突變包括TP53、KRAS、MET、EGFR、ALK、BRAF、PIK3CA、CDKN2A、PTEN 等，其中TP53、KRAS是PSC 中較為常見(jiàn)的突變，但這兩個(gè)靶點(diǎn)目前并未有過(guò)靶向治療的報(bào)道。本文將對(duì)MET、EGFR、ALK、BRAF 四個(gè)靶點(diǎn)的靶向治療進(jìn)行闡述。

3.2.1 針對(duì)MET 的靶向治療 MET 基因的 DNA擴(kuò)增、 突變和蛋白過(guò)表達(dá)引起的功能獲得性改變是多種癌癥的驅(qū)動(dòng)事件，也是PSC 中相對(duì)比較常見(jiàn)的基因改變。同常見(jiàn)的NSCLC 一樣，MET 基因的14外顯子的跳躍突變、MET 基因的擴(kuò)增以及MET 蛋白過(guò)表達(dá)是PSC 中較為常見(jiàn)的突變方式，MET 基因14 外顯子的跳躍突變概率為22%～31.8%，MET 擴(kuò)增的突變概率為4.8%～13.6%，MET 蛋白過(guò)表達(dá)的概率為20.2%［29］。目前針對(duì)MET 的靶向治療的研究進(jìn)展主要集中在MET14 外顯子跳躍突變，而且也都取得了較好的數(shù)據(jù)。1 項(xiàng)關(guān)于賽沃替尼治療攜帶MET14 外顯子跳躍突變的NSCLC 的多中心臨床研究，受試者中有25 例PSC 患者，客觀緩解率高達(dá)40%，中位緩解時(shí)間為17.9 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為5.5 個(gè)月，且治療相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2 級(jí)［30］，這提示賽沃替尼在PSC 患者中具有較好的療效及安全性。賽沃替尼已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療攜帶MET14 外顯子突變的NSCLC 患者，這項(xiàng)研究同時(shí)也為PSC 患者提供了新的治療選擇?？诉蛱婺嵩贛ET 突變的NSCLC 患者中的療效一直在不斷探索，一項(xiàng)研究中有8 例PSC 患者接受克唑替尼治療，疾病控制率高度100%，并且越來(lái)越多個(gè)案報(bào)道提示克唑替尼治療MET14 外顯子跳躍突變的 PSC 患者療效顯著，安全性高［31］?？R替尼同樣在攜帶MET14外顯子跳躍突變的肺癌患者中進(jìn)行了探索，1 項(xiàng)Ⅰ期單臂研究中僅有4 例PSC 患者接受了卡馬替尼治療，所有受試者的病情獲得了控制或緩解［32］，這提示卡馬替尼也是治療PSC 的潛在藥物。因?yàn)镻SC中的MET 突變率較高，因此針對(duì)MET 靶向治療的相關(guān)研究也較多，而且研究數(shù)據(jù)逐漸趨于成熟，賽沃替尼、克唑替尼、卡馬替尼均可作為臨床治療的選擇藥物。

3.2.2 針對(duì)EGFR 的靶向治療 整體人群中EGFR突變率在NSCLC 中為10%～28%，而在亞洲人群突變率可高達(dá)50%。PSC 中EGFR 突變的發(fā)生率不同的國(guó)家差別較大，突變頻率在0～28%之間［33-34］，低于其他類(lèi)型的NSCLC。PSC 的EGFR 突變大多為罕見(jiàn)突變 （包括D1014G、 V845M、G485S、K757R、G724S 和L861Q），也會(huì)出現(xiàn)與KRAS 或MET 共突變的可能［35］。EGFR-TKI 治療PSC 的數(shù)據(jù)多為個(gè)案報(bào)道［32，36］，因此療效不明確，故仍需進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究進(jìn)行探索。

3.2.3 針對(duì)ALK 的靶向治療 我國(guó)PSC 患者的ALK 突變率為3.5%，不吸煙的年輕女性更容易攜帶［37］。目前ALK-TKIs 在PSC 中的研究數(shù)據(jù)較少，都是關(guān)于應(yīng)用克唑替尼藥物的小樣本研究的治療相關(guān)數(shù)據(jù)。一項(xiàng)研究中對(duì)9 例攜帶ALK 融合突變的PSC 患者采取克唑替尼治療后，達(dá)到完全緩解者1 例，部分緩解者6 例，病情穩(wěn)定者2 例，與ALK基因突變陰性者相比，克唑替尼可顯著延長(zhǎng)陽(yáng)性者的生存期，5 年生存率達(dá)88.9%，遠(yuǎn)高于陰性組的6.8%［38］。但若同時(shí)合并KRAS 突變，克唑替尼的治療效果欠佳［39］。因?yàn)锳LK-TKIs 能顯著延長(zhǎng)攜帶ALK 突變的NSCLC 患者的生存期，因此被稱(chēng)為“鉆石突變”，同樣克唑替尼對(duì)于PSC 的ALK 突變也具備顯著延長(zhǎng)患者生存的潛質(zhì)。

3.2.4 針對(duì)BRAF 的靶向治療 BRAF 突變?cè)贜SCLC 中的發(fā)生率較低，約為2%～4%，在PSC人群中也有數(shù)據(jù)報(bào)道，突變概率為0～7.3%［40］。BRAF/MEK 抑制劑聯(lián)合可用于治療BRAF V600E突變陽(yáng)性的腫瘤患者。既往有1 項(xiàng)研究報(bào)道，2 例BRAF V600E 突變的PSC 患者接受維莫非尼治療，其中1 例治療無(wú)效，另1 例患者卻反應(yīng)顯著且持久［34］。針對(duì)BRAF V600E 的靶向治療在惡性黑色素瘤以及NSCLC 中均取得了較好的療效，因PSC 中BRAF V600E 突變率較低，目前尚無(wú)BRAF/MEK 抑制劑針對(duì)PSC 的確切療效數(shù)據(jù)，盡管上述研究為個(gè)案報(bào)道，但依然可以為今后的臨床治療帶來(lái)一定的啟發(fā)。

3.3 抗血管生成治療

血管侵犯是PSC 的典型特征和預(yù)后不良的因素，因此抗血管生成治療可能會(huì)對(duì)PSC 患者帶來(lái)獲益?？寡苌伤幬镏委烶SC 的研究數(shù)據(jù)相對(duì)較多，但能否為患者帶來(lái)獲益還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。HOT1201 研究對(duì)比了含鉑化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療PSC 患者的療效，結(jié)果顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗可提高患者的OS 及PFS，因此可以考慮作為PSC 的治療選擇［41］。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，有研究共納入21 例PSC 患者接受阿帕替尼單藥治療，最終的結(jié)果顯示中位PFS 僅1個(gè)月，中位OS 為4.6 個(gè)月［42］，顯著低于阿帕替尼治療其他類(lèi)型NSCLC 的療效，另一項(xiàng)研究中應(yīng)用白蛋白紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)及阿帕替尼治療3例PSC 的病例，同樣也未帶來(lái)長(zhǎng)期獲益［43］。綜上所述，抗血管生成治療聯(lián)合化療可能會(huì)為PSC 患者帶來(lái)獲益，但不能顯著改善患者的生存期。但上述數(shù)據(jù)都來(lái)自于小樣本研究，至于抗血管生成治療能否為PSC 患者帶來(lái)顯著獲益，尚需進(jìn)一步研究。

3.4 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC 中已然成為了基礎(chǔ)治療方案，尤其是對(duì)于程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）高表達(dá)以及腫瘤突變負(fù)荷高的患者療效更好。PSC 組織中的PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率較高［44-45］，系列研究表明PSC 患者的PD-L1 表達(dá)率為67.5%～90%，明顯高于肺鱗癌和肺腺癌，這預(yù)示著PSC 患者可能會(huì)從免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中獲益。1 項(xiàng)Ⅱ期臨床研究使用度伐利尤單抗和曲美木單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的PSC患者，較單純化療可明顯改善患者的疾病緩解率，且安全性良好［46］。帕博利珠單抗單藥治療22 例PD-L1 表達(dá)≥50%的PSC 患者，客觀緩解率和疾病控制率分別為68.2%和81.8%［47］，提示對(duì)不能耐受化療的高PD-L1 表達(dá)的PSC 人群，免疫單藥治療是可以在臨床上選擇的方案。還有一項(xiàng)回顧性研究分析了納武利尤單抗二線(xiàn)及以上治療37 例PSC 患者的療效，結(jié)果顯示，與單純化療相比，化療聯(lián)合納武利尤單抗組的疾病緩解率及疾病控制率均具有明顯優(yōu)勢(shì)，且OS 顯著延長(zhǎng)［48］。目前，也有越來(lái)越多的真實(shí)世界中的個(gè)案報(bào)道顯示了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在PSC 患者中的高反應(yīng)率，另外也有相關(guān)PSC 免疫治療的臨床研究正在開(kāi)展，期待免疫檢查點(diǎn)能同樣能改變PSC 的治療模式。

4 總結(jié)與展望

PSC 是NSCLC 罕見(jiàn)的病理類(lèi)型，但其生物學(xué)特點(diǎn)及臨床特征不同于其他類(lèi)型的NSCLC，該癌種因兼具上皮腫瘤及間葉腫瘤的特點(diǎn)而導(dǎo)致惡性程度高，且對(duì)傳統(tǒng)的放化療治療不敏感，預(yù)后差。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前靶向治療和免疫治療也逐漸在PSC 領(lǐng)域嶄露頭角，也預(yù)示著PSC 的治療開(kāi)始了精準(zhǔn)治療的模式，同時(shí)也為后續(xù)大型臨床研究的開(kāi)展提供依據(jù)。