蔣雄京 董一飛 董徽 李弘武

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是繼發(fā)性高血壓最常見的病因之一，其在普通高血壓人群中的患病率約為5%～10%[1-2]。與同等血壓水平的原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者的腦卒中、心肌梗死、心力衰竭（心衰）、心房顫動（房顫）和腎功能衰竭發(fā)生率顯著升高[3]。PA的治療主要根據(jù)醛固酮有無優(yōu)勢分泌，從而決定是手術治療或是藥物治療。手術治療相比于藥物治療，不僅血壓、生化指標能得到更好的改善，而且遠期心腦血管事件發(fā)生風險也顯著降低[4]。因此，明確腎上腺分泌醛固酮是否存在顯著的優(yōu)勢側(cè)至關重要。分側(cè)腎上腺靜脈取血（AVS）通過測定雙側(cè)腎上腺靜脈及外周靜脈血醛固酮、皮質(zhì)醇的濃度，并計算選擇指數(shù)（selection index，SI）及偏側(cè)指數(shù)（lateralization index，LI）以明確AVS是否成功及醛固酮有無優(yōu)勢分泌，這是國內(nèi)外PA診治指南或?qū)＜夜沧R推薦用于確定腎上腺分泌醛固酮是否存在顯著優(yōu)勢側(cè)的金標準[5-8]。本文系統(tǒng)復習國際上AVS相關文獻，全面總結(jié)了AVS臨床應用現(xiàn)狀，并結(jié)合我們的實踐經(jīng)驗，提出AVS存在的有爭議問題，以期規(guī)范AVS技術流程，并推進AVS技術的應用和創(chuàng)新發(fā)展。

1 現(xiàn)階段AVS的臨床地位

AVS是1967年由Masoni首次提出，其區(qū)分PA優(yōu)勢分泌側(cè)的靈敏度和特異度分別可達95%和100%[6,9]。AVS是一種相對技術難度較大的有創(chuàng)手術，且對于操作醫(yī)師的知識專業(yè)性及經(jīng)驗性的要求都較為嚴格。一項全球多中心注冊研究顯示，AVS插管成功率只有80.1%[10]。CT和MRI可以檢測較大的腎上腺腺瘤或結(jié)節(jié)，但定位醛固酮優(yōu)勢分泌側(cè)的準確度有限，研究表明，如果僅依靠CT或MRI檢查，會導致高達37.8%的患者出現(xiàn)優(yōu)勢分泌側(cè)判斷錯誤[11-13]。根據(jù)AVS結(jié)果指導手術治療比無AVS指導有更高的高血壓治愈率（40.0%vs.30.5%；P=0.027）[10]。另一項Meta分析顯示，與CT指導手術治療的患者相比，AVS指導的手術治療患者在隨訪時生化完全緩解的可能性增加（OR=2.78，95%CI：1.88～4.12），生化不緩解的可能性減?。∣R=0.23，95%CI：0.13～0.40）[14]。

雖然Lim等[15]對腎上腺單側(cè)切除的患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于年齡＜35歲的患者，腎上腺影像學對單側(cè)優(yōu)勢診斷的準確度可達100%，內(nèi)分泌指南也建議年齡＜35歲，有自發(fā)性低血鉀、顯著醛固酮分泌過多和腎上腺影像學符合腺瘤表現(xiàn)（單側(cè)結(jié)節(jié)直徑＞10 mm）的患者可不做AVS直接行外科手術檢查[6]。但中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院李艷珍等[16]及Okamoto等[17]的研究均表明，即便患者符合上述標準，仍會對亞型診斷產(chǎn)生誤判。近年來，雖有研究報道11C-美托咪酯正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）/CT判斷醛固酮分泌優(yōu)勢側(cè)與AVS效果相當，但由于其半衰期短，需現(xiàn)場借助回旋加速器等因素限制了其臨床應用[18-19]。因此，目前臨床上建議，PA患者如果考慮手術治療，除非不愿意或不適合接受AVS檢查，均應接受AVS檢查。

2 AVS的操作過程

2.1 術前準備

AVS術前患者應進行橫斷面的影像學檢查，以明確雙側(cè)腎上腺病變位置、大小、形態(tài)以及雙側(cè)腎上腺靜脈的解剖位置。由于腎上腺CT空間分辨率高，在腎上腺靜脈識別上更有優(yōu)勢，可識別出93.2%的右腎上腺靜脈，相比之下MRI僅能識別出84.8%的右腎上腺靜脈，腎上腺CT還能發(fā)現(xiàn)腎上腺靜脈解剖變異，可幫助找到準確的插管位置，提高插管取血的成功率[20]。此外，考慮到醛固酮和皮質(zhì)醇共分泌腺瘤的高患病率，我們建議對CT檢測到的腎上腺腺瘤患者進行小劑量（1 mg） 地塞米松抑制試驗，排除腺瘤自主高分泌皮質(zhì)醇對取血結(jié)果產(chǎn)生的干擾[21]，建議在AVS后進行小劑量地塞米松抑制試驗，以防止地塞米松對AVS結(jié)果的干擾。

為了減少對取血結(jié)果產(chǎn)生干擾的因素，術前應停用干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等藥物需停用至少4周；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、β受體阻滯劑需停用至少2周。術前應維持正常鈉鹽攝入，低鈉飲食可促進腎上腺醛固酮分泌。由于低鉀會抑制醛固酮產(chǎn)生，同時會導致心律失常發(fā)生的可能，因此術前需糾正低血鉀。建議術前完善腎動脈CT 血管造影（CTA）或腎小球濾過率（GFR）檢查，排查腎動脈狹窄等激活腎素的可能。

2.2 手術入路及導管選擇

傳統(tǒng)AVS通常選擇右股靜脈入路，右側(cè)腎上腺靜脈插管可選用5F Cobra2導管、SimmonsⅠ導管、Sidewinder導管等，左側(cè)腎上腺靜脈插管可選用5F Simmons Ⅲ導管、Cobra2導管、MK1B導管、Sidewinder導管等。由于右腎上腺靜脈通常比左腎上腺靜脈短，并且以銳角匯入下腔靜脈，因此經(jīng)股靜脈入路右腎上腺靜脈插管失敗的概率較大。此外股靜脈入路也易發(fā)生出血、血腫、動靜脈瘺、假性動脈瘤等穿刺點并發(fā)癥，且股靜脈入路使用反弧導管通常插管過深導致注射對比劑時發(fā)生腎上腺靜脈破裂等并發(fā)癥?；谏鲜鲈颍P者團隊于2016年在國際上率先報道經(jīng)肘前靜脈入路AVS，右側(cè)、左側(cè)和總?cè)⊙晒β史謩e達91.8%、93.3%和 87.6%，高于世界平均水平，在術后并發(fā)癥方面優(yōu)于經(jīng)股靜脈入路，目前已在國內(nèi)廣泛推廣應用[22]，經(jīng)肘前靜脈入路對比經(jīng)股靜脈入路的隨機臨床研究正在進行。

2.3 取血方式的選擇

2.3.1 需不需要進行同步取血？

鑒于腎上腺皮質(zhì)激素分泌存在波動性，且在手術過程中受情緒緊張、疼痛刺激等因素的影響，盡管有研究提示，序貫取血在相隔5 min內(nèi)與同步取血的SI和LI差異無統(tǒng)計學意義[23]。但是如果因一側(cè)靜脈解剖變異或介入醫(yī)師操作不夠熟練，導致取血困難，左、右兩側(cè)腎上腺靜脈取血時間相隔過長，左、右兩側(cè)腎上腺之間的激素濃度就有可能產(chǎn)生人為的梯度[24]，因右側(cè)腎上腺靜脈變異較多取血較困難，而左側(cè)腎上腺靜脈變異較少容易取血，為減少取血間隔時間，建議先取右側(cè)再取左側(cè)。雙側(cè)同步取血雖能避免因時間差造成的取血誤差，但需要穿刺兩個部位且雙側(cè)導管在腎上腺靜脈內(nèi)的存留時間增加，靜脈血栓和穿刺部位并發(fā)癥的發(fā)生風險及醫(yī)療費用均相應增加。因此，是否需要采用同步取血，需從手術醫(yī)師技術熟練程度、患者腎上腺靜脈是否異常造成取血困難和經(jīng)濟效益等方面綜合考慮，未來還需要更多的研究來幫助判斷。

2.3.2 是否需要促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激？

與非ACTH激發(fā)相比，ACTH激發(fā)試驗具有以下優(yōu)點：（1）增大腎上腺靜脈與外周靜脈血皮質(zhì)醇濃度梯度，提高插管成功率；（2）減少術前情緒應激對皮質(zhì)醇和醛固酮分泌的影響；（3）增加醛固酮腺瘤分泌[25]。然而ACTH激發(fā)也存在不足，刺激非優(yōu)勢側(cè)的腺體分泌醛固酮，從而降低LI。在AVIS-2研究中約有32%的ACTH激發(fā)前單側(cè)優(yōu)勢的患者在ACTH激發(fā)后轉(zhuǎn)換為雙側(cè)優(yōu)勢[25]。El Ghorayeb等[26]的研究顯示，28%（44/157）的患者在ACTH激發(fā)前、后有不同的結(jié)果，72.7%（32/44）激發(fā)后從單側(cè)優(yōu)勢轉(zhuǎn)為雙側(cè)優(yōu)勢，20.5%（9/44）激發(fā)后從雙側(cè)優(yōu)勢側(cè)轉(zhuǎn)為單側(cè)優(yōu)勢，6.8%（3/44）優(yōu)勢側(cè)發(fā)生了轉(zhuǎn)變。由于皮質(zhì)醇分泌具有晝夜節(jié)律性，早上8∶00分泌最旺盛，之后分泌逐漸降低，在凌晨分泌最低。因此在非ACTH刺激下取血的時間應該在8∶00左右，如果在節(jié)點較遠的時間取血，可能因皮質(zhì)醇分泌濃度較低導致AVS失敗，ACTH刺激下取血可減少該誤差，但有研究表示，非ACTH刺激下無論是上午還是下午取血，取血時間并不會影響AVS的成功率[27]。

2.3.3 負荷劑量ACTH刺激后取血還是持續(xù)ACTH刺激下取血？

在不同中心，AVS在ACTH刺激下取血的方式是不同的，主要有取血半小時前負荷劑量給藥，取血過程中持續(xù)ACTH刺激以及負荷劑量給藥后再持續(xù)ACTH刺激等方式。由于負荷劑量通常是在短時間內(nèi)給予大劑量ACTH刺激，這種方法可能會誘發(fā)更多的不良事件（如心悸、腹部不適等）。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，無論是負荷劑量還是持續(xù)ACTH刺激下，其插管的成功率及對LI的影響的差異均無統(tǒng)計學意義，但持續(xù)ACTH刺激相比負荷劑量ACTH刺激，不良事件發(fā)生率更低。因此如需ACTH刺激，建議持續(xù)ACTH刺激下取血[28]。

3 結(jié)果解讀

SI是指腎上腺靜脈血皮質(zhì)醇濃度與外周靜脈血皮質(zhì)醇濃度的比值，是衡量插管是否成功的標準。LI是雙側(cè)標化的腎上腺靜脈醛固酮（腎上腺靜脈醛固酮/同側(cè)皮質(zhì)醇濃度）的比值，是衡量腎上腺醛固酮單側(cè)或雙側(cè)分泌的標準。不同的指南或?qū)＜夜沧R推薦的SI和LI截取值不同，2016年美國內(nèi)分泌學會PA診治指南推薦的截取值為:非ACTH激發(fā)SI≥2，LI≥2；ACTH激發(fā)SI≥5，LI≥4[6]。2020年歐洲高血壓學會PA診治指南推薦的截取值為：非ACTH激發(fā)SI≥2，LI≥4；ACTH激發(fā)SI≥5，LI≥4[7]。2020年中國PA診斷治療專家共識推薦的截取值為：非ACTH激發(fā)SI≥2，LI≥2；ACTH激發(fā)SI≥3，LI≥4[5]。

4 如何提高取血成功率

右腎上腺靜脈多數(shù)開口于下腔靜脈右后外側(cè)壁，左側(cè)腎上腺靜脈多數(shù)與左側(cè)膈下靜脈匯合后向下內(nèi)側(cè)匯入左腎靜脈[29]。右側(cè)腎上腺靜脈不僅短且管徑較細，且右腎上腺靜脈周圍常有副肝靜脈、腎被膜靜脈、肋間靜脈等小靜脈的存在，插管時常?；煜?，因此正確識別右腎上腺靜脈造影形態(tài)是保證取血成功的關鍵。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院的一項研究顯示，右腎上腺靜脈造影時下導靜脈的顯影是插管成功的可靠標志之一，但仍需要更大樣本研究予以驗證[30]。

4.1 AVS專用導管的研發(fā)

目前，經(jīng)肘前靜脈入路AVS尚無專用導管組件。右側(cè)常用的取血導管是5F MPA1導管，該導管是單彎導管，彎度小且彎曲長度短，在下腔靜脈腔徑較大時，導管頭端常無法貼壁。其次當腎上腺靜脈過短過細時也常常發(fā)生導管頭端貼壁，不僅導致血液引流困難、血栓形成，還增加了注射對比劑時靜脈破裂的風險。另外，5F MPA1導管頭端沒有側(cè)孔，即便到達目標取血部位，但因缺乏側(cè)孔，采集腎上腺靜脈血非常困難，因此需在距導管頭端1～2 mm處做側(cè)孔方便引流，也可在導管內(nèi)置入一根微導絲，導管尾端連接Y型止血閥，通過Y型止血閥的側(cè)臂采集血液。

左側(cè)常用的取血導管是5F TIG導管，其為雙彎導管，相對容易到達左側(cè)膈下靜脈和左側(cè)腎上腺靜脈的共干靜脈，但導管很難到達左側(cè)腎上腺靜脈內(nèi)，且該導管在共干靜脈內(nèi)頭端指向內(nèi)側(cè)的左側(cè)膈下靜脈，取出的靜脈血易被左側(cè)膈下靜脈稀釋。5F TIG導管雖然有一個側(cè)孔，但距頭端較遠，取出的靜脈血易被左腎靜脈血稀釋。因此進一步研發(fā)AVS專用導管有利于AVS的順利進行。AVS術前通過腎上腺增強CT評估腎上腺靜脈解剖后，可依據(jù)不同的腎上腺靜脈形態(tài)選用不同的導管，從而提高插管效率。右腎上腺靜脈與副肝靜脈共干是右腎上腺靜脈最常見的變異，Satani等[31]設計出共干型專用取血導管，右側(cè)腎上腺靜脈取血總體成功率可達98.5%（64/65）。

4.2 新型影像學技術的應用

Dyna-CT在AVS術中采用平板C臂的旋轉(zhuǎn)采集技術來同時實現(xiàn)血管造影和軟組織成像，可以顯示腎臟、肝臟的位置以及顯露腎上腺周圍的交通靜脈，提高插管成功率。一項回顧性研究分析了Dyna-CT對取血成功率的影響，100例AVS術中使用Dyna-CT糾正了16例錯誤的右側(cè)腎上腺靜脈插管，重新插管后其中12例右腎上腺靜脈最終取血成功，Dyna-CT將右側(cè)腎上腺靜脈取血成功率從76%（76/100） 提升至88%（88/100）[32]。

4.3 超選擇性腎上腺靜脈取血的應用

傳統(tǒng)的AVS取血均將導管頭端放置于主干靜脈內(nèi)進行取血，但以下幾種情況下這種取血并不能完全解釋雙側(cè)腎上腺激素的分泌情況[31,33]：（1）單側(cè)遠端腺瘤，主干取血血液被腺體其他部位血流稀釋，不能顯示出優(yōu)勢分泌；（2）雙側(cè)腺瘤，雙側(cè)腺瘤醛固酮均分泌旺盛，導致誤判為雙側(cè)增生，失去手術機會；（3）合并亞臨床庫欣綜合征，單側(cè)皮質(zhì)醇分泌旺盛，標化醛固酮不能真實反映優(yōu)勢側(cè)。因此，在腎上腺靜脈的主要屬支內(nèi)進行取血，才能更精準地評估腎上腺激素的分泌情況。Satani等[31]進行了65例超選擇性腎上腺靜脈取血，其中64例雙側(cè)腎上腺靜脈取血成功，根據(jù)雙側(cè)腎上腺主干靜脈標化的醛固酮比值確定其中34例為無優(yōu)勢側(cè)，然而超選擇性取血結(jié)果顯示其中12例至少有一個超選部位醛固酮被抑制，提示可能存在雙側(cè)腺瘤的情況，這一類患者可采用腎上腺部分切除或其他微創(chuàng)方法進行治療。

5 取血失敗后協(xié)助分型的可能辦法

5.1判斷取血優(yōu)勢分泌側(cè)的其他指標

對側(cè)抑制指數(shù)（contralateral suppression index，CSI）是指非優(yōu)勢側(cè)標化醛固酮（腎上腺靜脈醛固酮/同側(cè)皮質(zhì)醇濃度）與外周靜脈標化醛固酮的比值，CSI＜1提示存在對側(cè)抑制。當一側(cè)腎上腺靜脈取血失敗時，CSI能判斷有無優(yōu)勢分泌側(cè)，Strajina等[34]的回顧性研究納入了150例雙側(cè)AVS成功并行單側(cè)腎上腺切除的患者，以病理結(jié)果判斷CSI對單側(cè)分泌的預測價值，發(fā)現(xiàn)CSI≤0.5預測單側(cè)分泌的特異度和靈敏度分別達100%和81%。

5.2 醛固酮濃度梯度

右腎上腺靜脈插管成功率有限,而同一腎上腺靜脈分支內(nèi)的醛固酮梯度對于醛固酮腺瘤是特異性的。醛固酮濃度梯度是指患者左側(cè)腎上腺主干靜脈和中央靜脈之間的醛固酮與皮質(zhì)醇比值，當比值＞4:1時，左側(cè)醛固酮梯度被認為是顯著的。研究發(fā)現(xiàn)，當PA患者存在顯著左側(cè)醛固酮濃度梯度，與無顯著醛固酮濃度梯度的患者相比，其發(fā)生單側(cè)優(yōu)勢分泌的可能性分別為88.2%和21.7%；并且當患者合并自發(fā)性低鉀血癥，CT提示單側(cè)腎上腺病變時，醛固酮濃度梯度僅在單側(cè)優(yōu)勢分泌的患者中發(fā)現(xiàn)，無單側(cè)優(yōu)勢分泌的患者左側(cè)未見醛固酮濃度梯度[35]。

5.3 改良的偏側(cè)指數(shù)

傳統(tǒng)的LI是通過左右兩側(cè)腎上腺靜脈醛固酮與皮質(zhì)醇的比值計算，有研究提出當右側(cè)取血失敗時，可用下腔靜脈醛固酮與皮質(zhì)醇比值代替右側(cè)腎上腺靜脈醛固酮與皮質(zhì)醇比值，改良的LI是用左側(cè)腎上腺醛固酮與皮質(zhì)醇比值與下腔靜脈醛固酮與皮質(zhì)醇比值相比。運用改良的LI，當使用＜0.7作為診斷右側(cè)優(yōu)勢分泌閾值時，其靈敏度和特異度為87%和94%，當使用＞2.2作為診斷左側(cè)優(yōu)勢分泌閾值時，其靈敏度和特異度為75%和94%，在右側(cè)采血失敗的情況下，改良的LI有可能成為傳統(tǒng)AVS的一種補充途徑，幫助鑒別優(yōu)勢分泌側(cè)[36]。

6 總結(jié)

目前，AVS仍是PA分側(cè)診斷的金標準。如何提升AVS的質(zhì)量是介入醫(yī)師的首要任務。AVS的研究方興未艾，需要進一步研究明確AVS的最適人群，研發(fā)新型導管、開發(fā)新的影像學技術提高插管成功率，應用超選擇性取血使病變定位更加精準，尋找新型可靠的指標進一步優(yōu)化SI和LI。如能解決上述問題，AVS技術將更為簡便、精準，使PA患者得到更大的益處。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突