基于國家專利的中藥復(fù)方治療膝骨關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律研究

孔琴誼，汪正明，王瑞，顧勇，童培建，肖魯偉，呂帥潔

基于國家專利的中藥復(fù)方治療膝骨關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律研究

孔琴誼1，汪正明2，王瑞1，顧勇3，童培建1，肖魯偉1，呂帥潔1

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院）骨傷中心，浙江杭州 310006；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院石氏傷科醫(yī)學(xué)中心，上海 201203；3.張家港市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，江蘇張家港 215600

分析基于國家專利的中藥復(fù)方治療膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的用藥規(guī)律，為臨床診治及新藥復(fù)方研發(fā)提供參考。通過檢索國家知識產(chǎn)權(quán)局專利庫獲取自2001年1月至2022年6月治療KOA的內(nèi)服中藥復(fù)方專利，對其規(guī)范、整理后，進(jìn)行用藥頻數(shù)、類別及性味歸經(jīng)分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，聚類分析及構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，提取核心藥物，總結(jié)用藥規(guī)律。共納入105項(xiàng)治療KOA的專利復(fù)方，包含278味中藥，累積用藥頻次1387次。高頻中藥主要有牛膝、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、甘草、川芎及獨(dú)活等，藥物類別主要以活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥及祛風(fēng)濕藥比例最高。藥性以溫性為主，藥味以辛、甘、苦為主，主歸肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示主要有9個藥物組合，其中菟絲子與牛膝為核心藥物配伍。聚類分析可得到8類中藥組方。KOA與肝、腎、脾三臟有關(guān)，多為本虛標(biāo)實(shí)之證。治療本病的核心藥物為牛膝、杜仲、當(dāng)歸等，治則為扶正祛邪；臨床治療以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、活血通絡(luò)、祛風(fēng)除濕為主。

專利；中藥復(fù)方；膝骨關(guān)節(jié)炎；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種多因素的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、畸形、功能障礙等，可導(dǎo)致慢性殘疾，降低患者的生活質(zhì)量[1]。本病發(fā)病與年齡有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國45歲以上人群發(fā)病率為8.5%；60～69歲人群發(fā)病率為9.4%[2]。隨著我國社會老齡化程度加深，KOA已成為現(xiàn)代社會一個重要的公共健康問題。早期發(fā)現(xiàn)KOA并積極干預(yù)可極大地延緩疾病進(jìn)展[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對早中期KOA的主要治療措施有口服止痛藥物、關(guān)節(jié)腔注射藥物及手術(shù)治療等，療效良好，但存在一定局限性[4-6]。KOA屬中醫(yī)學(xué)痹證、骨痹等范疇，中藥復(fù)方內(nèi)服治療具有多靶點(diǎn)、多通路、多機(jī)制調(diào)控效應(yīng)，臨床療效確切，不良反應(yīng)較少等優(yōu)勢[7-8]。本研究對國家專利系統(tǒng)中口服治療KOA的中藥復(fù)方專利進(jìn)行分析，以探尋臨證診療思路及配伍規(guī)律，旨在為相關(guān)專利申請、新藥開發(fā)及臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 專利檢索

通過中國專利公布公告平臺（http://epub.sipo. gov.cn/）檢索公告發(fā)布時(shí)間為2000年1月至2022年6月的與KOA相關(guān)的中藥復(fù)方專利。分別以“骨關(guān)節(jié)炎”“骨痹”“膝痹”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，記錄專利發(fā)布時(shí)間、發(fā)明人、組方成分等相關(guān)信息。對所得信息進(jìn)行合并整理，從而構(gòu)建中藥組方數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①服用方式為內(nèi)服的治療KOA的中藥復(fù)方專利；②專利項(xiàng)目名稱、摘要或詳情頁中有確切說明用于治療KOA的中藥復(fù)方專利。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非用于治療KOA的復(fù)方專利；②使用方法為外用的專利，如外用中藥膏劑、熏洗劑、藥酒、搽劑等；③食品、飲品、保健品類專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

由于不同時(shí)期、不同地域、不同作者對信息記載或描述可能存在差異，為便于分析，將檢索得到的復(fù)方中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)參照2020年版《中華人民共和國藥典》[9]和《中華本草》[10]；如懷牛膝、川牛膝規(guī)范為牛膝，川穹規(guī)范為川芎，旱蓮草規(guī)范為墨旱蓮等。性味功效因炮制后變化較大的藥物需要分計(jì)，如生、熟地黃，生、制何首烏。以上步驟由雙人雙機(jī)獨(dú)立進(jìn)行，經(jīng)第三位不知情的研究者審核并進(jìn)行一致性校驗(yàn)。

1.4 數(shù)據(jù)與網(wǎng)絡(luò)分析

使用SPSS Statistics 25.0軟件，對規(guī)范后中藥的性味、歸經(jīng)、功效等進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并將結(jié)果導(dǎo)出。在納入的中藥處方中，使用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，繪制聚類分析譜系圖。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

運(yùn)用上述檢索策略，初步收集到694項(xiàng)專利復(fù)方，篩選、整理后共得到符合條件的專利復(fù)方105項(xiàng)，共含有278味中藥，累積用藥頻次1387次。其中，用藥頻次15次及以上的藥物共28味，位居前6的中藥依次為牛膝（63次，60.00%）、當(dāng)歸（38次，36.19%）、骨碎補(bǔ)（34次，32.38%）、甘草（32次，30.48%）、川芎（30次，28.57%）及獨(dú)活（30次，28.57%），見表1。

表1 105項(xiàng)復(fù)方專利的高頻藥物（頻次≥15次）

圖1 高頻藥物中藥類別桑基圖（頻次≥15次）

2.2 高頻中藥類別分析

參照《中藥學(xué)》（第9版）[11]的中藥功效分類，對使用頻次≥15次的28味高頻藥物進(jìn)行中藥類別分類及頻次統(tǒng)計(jì)，并繪制?；芰糠至鲌D。圖中延伸分支的寬度對應(yīng)數(shù)據(jù)流量的大小。高頻藥物可分為6個大類，12個小類，見圖1。其中，活血化瘀藥占比最多（214次，32.72%），補(bǔ)虛藥次之（210次，32.11%），再者為祛風(fēng)濕藥（140次，21.41%）。就具體藥物小類而言，排序前3位的藥物類別為活血調(diào)經(jīng)藥（130次，19.88%）、祛風(fēng)寒濕藥（82次，12.54%）及補(bǔ)陽藥（81次，12.39%）。

2.3 高頻中藥性味歸經(jīng)分析

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[9]中藥物的性味歸經(jīng)，對上述28味高頻藥物進(jìn)行藥性、藥味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示高頻藥物中藥性占比分別為溫性（71%）、平性（18%）及寒性（11%），藥味以辛味（30%）、甘味（28%）、苦味（28%）為主。藥物歸經(jīng)排序前5的依次為肝經(jīng)（20次，30.77%）、腎經(jīng)（15次，23.08%）、脾經(jīng)（10次，15.38%）、心經(jīng)（6次，9.23%）及膀胱經(jīng)（6次，9.23%）。

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

基于Apriori算法對105項(xiàng)復(fù)方專利的藥物組合進(jìn)行分析，條件設(shè)置為支持度≥10%，規(guī)則置信度≥80%，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)定為2，其中支持度越高，表示對應(yīng)的規(guī)則出現(xiàn)頻次越高；置信度則提示前項(xiàng)藥物出現(xiàn)時(shí)，后項(xiàng)藥物出現(xiàn)的概率；將分析所得結(jié)果以支持度高低進(jìn)行排序。復(fù)方專利中具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥藥對組合關(guān)系見表2。菟絲子與牛膝是復(fù)方專利中占比最高的中藥組合，菟絲子與骨碎補(bǔ)應(yīng)用時(shí)，常聯(lián)合使用牛膝。

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（頻次≥15次）

2.5 高頻藥物聚類分析

采用系統(tǒng)聚類法中的二分類變量資料的Ochiai算法，對頻次≥15次的高頻中藥進(jìn)行聚類分析，得到樹狀聚類圖，見圖2。當(dāng)歐式距離平方為20時(shí)，可得到8類含有2味中藥以上的聚類項(xiàng)，見表3。

圖2 高頻藥物聚類分析譜系圖（頻次≥15次）

表3 高頻藥物聚類分析表（頻次≥15次）

3 討論

KOA是臨床常見的骨關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹饕±肀憩F(xiàn)，具有病程長、纏綿難愈、致殘率高等特點(diǎn)[12]。KOA若未加干預(yù)則病情進(jìn)展迅速，終末期需行手術(shù)治療[13]。本病屬“骨痹”范疇，通過口服中藥可有效改善癥狀，延緩關(guān)節(jié)退變，延遲手術(shù)時(shí)機(jī)?；趪覍＠闹兴帍?fù)方治療本病的有效性和安全性已得到認(rèn)可，對此類中藥復(fù)方用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)分析，對臨床診治用藥及新藥開發(fā)具有一定的指導(dǎo)意義。

3.1 核心藥物分布分析膝痹之病因病機(jī)

由專利中藥復(fù)方的藥物應(yīng)用頻次及藥物類別結(jié)果可知，在105項(xiàng)專利復(fù)方中牛膝應(yīng)用頻次高達(dá)63次，占總處方數(shù)比例的60%，其次是當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、甘草、川芎及獨(dú)活，這幾味中藥是中藥復(fù)方專利治療KOA的高頻藥、常用藥。就中藥類別而言，應(yīng)用頻次≥15次的28味中藥多為活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥及祛風(fēng)濕藥。

對高頻中藥藥性分析可知，中藥藥性所占比例最大的為溫性藥，高達(dá)71%，其次為平性藥。一般而言，“療寒以熱藥，療熱以寒藥”。KOA患者整體呈現(xiàn)寒性證候，屬陰證。就藥味而言，頻次最高為辛味，其次為甘味及苦味。KOA好發(fā)人群為中老年人，常表現(xiàn)為正氣虛弱之態(tài)，生理功能減退，氣血運(yùn)行不暢，氣滯血瘀?！端貑枴け哉摗诽峒啊帮L(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”。結(jié)合藥味理論得出，KOA患者多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，內(nèi)外因合而致病，故常運(yùn)用甘味藥以扶正，辛味藥、苦味藥等以祛邪。藥物歸經(jīng)結(jié)果提示，高頻中藥涉及9條經(jīng)脈，其中頻次前3位的經(jīng)脈依次為肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)。而膝部也是此三條經(jīng)脈的循行部位。中醫(yī)認(rèn)為腎主骨病，肝主筋病，膝為筋府。據(jù)此，KOA主要由肝、腎、脾三臟功能衰弱所致。

《類證治裁·痹證》曰：“諸痹……良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲。正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯氣血凝澀，久而成痹?！蹦仙倭止莻髋舍t(yī)家認(rèn)為本病與肝、脾、腎三臟相關(guān)，以寒證居多[14]。當(dāng)代國醫(yī)大師施杞教授認(rèn)為本病病位主要在筋和骨，病因病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜、本痿標(biāo)痹，以氣血不足、肝腎虧虛為本，以氣血瘀滯、風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲為標(biāo)[15]。天池傷科趙文海教授提出，瘀血痹阻經(jīng)脈為KOA主要病機(jī)，外邪侵襲人體，久滯經(jīng)絡(luò)，同時(shí)伴隨年齡增加，肝腎虧虛，周而復(fù)始，傷及臟腑[16]。

本研究綜合用藥頻數(shù)、藥物類別及性味歸經(jīng)等分析結(jié)果，得出KOA主要以虛、瘀、風(fēng)、濕等為致病因素，病位在骨，與肝、腎、脾三臟有關(guān)，證候常表現(xiàn)為里證、寒證、虛證、陰證，多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)之征[17]。這與古今醫(yī)家對KOA病因病機(jī)的認(rèn)知基本一致，可為臨床診治提供參考。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析膝痹之證候分類

針對KOA的治療，專利復(fù)方中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果提示，牛膝與菟絲子同時(shí)出現(xiàn)的處方數(shù)占總處方數(shù)的17.14%，此組合是補(bǔ)虛藥聯(lián)合活血化瘀藥，牛膝也是應(yīng)用頻次最多的中藥。牛膝具有活血通經(jīng)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等功效；既可祛風(fēng)除濕、化瘀通痹以治標(biāo)，又可蠲疴四肢麻痹、腰膝無力以治本[18]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為牛膝“主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明牛膝含有皂苷類、甾酮類、多糖類等化合物，有抑制促炎因子、減輕滑膜炎、抑制軟骨細(xì)胞凋亡及促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖等作用[19-21]。KOA病位在膝，牛膝引藥下行與補(bǔ)益肝腎之功兼?zhèn)?，是治療膝痹之要藥?/p>

此外，牛膝與菟絲子的配伍是中醫(yī)經(jīng)典方劑菟絲子丸的組成成分，可溫腎助陽，強(qiáng)筋健骨。而羌活、當(dāng)歸與牛膝的配伍是健步虎潛丸、身痛逐瘀湯的重要組成部分，可補(bǔ)腎健骨、益氣活血、祛風(fēng)除濕，以改善膝腿疼痛、筋骨酸軟無力。其他關(guān)聯(lián)配伍，皆以補(bǔ)肝腎、益氣血等藥物聯(lián)合祛邪藥物為主，意在邪正兼顧，祛邪不傷正，扶正不留邪。

根據(jù)核心藥物配伍結(jié)果，推測KOA常見證型主要有風(fēng)寒濕痹型、氣血痹阻型、肝腎虛痹型等。

3.3 藥物聚類探討膝痹之治則及治法

通過組間連接數(shù)據(jù)分析方法對核心藥物進(jìn)行匯聚歸類，經(jīng)過篩選共得到8類含有兩味中藥以上的常用藥物組合。其中，C1類含有6種藥物，既可驅(qū)散風(fēng)寒，又可益腎活血，攻補(bǔ)兼施，適用于風(fēng)寒濕痹兼氣血虧虛之證；C2類組合含有5種藥物，可祛風(fēng)除濕止痛，適用于風(fēng)寒濕痹之證；C3類藥組含有4種藥物，可益氣養(yǎng)血，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，活血止痛，適用于氣血痹阻型膝痹，扶正祛邪，骨痹無生；C4類內(nèi)三藥皆可補(bǔ)益肝腎，而牛膝逐瘀通經(jīng)，桑寄生祛風(fēng)除濕，菟絲子溫補(bǔ)腎陽，配伍用于肝腎虛痹型，標(biāo)本同治，骨痹自愈；C5類藥組含有3種藥物，皆可祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)，適用于風(fēng)寒濕痹型，伴有明顯攣急疼痛等癥狀的骨痹患者；C6、C7、C8類藥組各含有2種藥物，C6藥對補(bǔ)陽藥與補(bǔ)血藥相配，意在陰陽互根，陰中求陽；C7類藥對是獨(dú)活寄生湯的組成部分，杜仲補(bǔ)益肝腎，茯苓利水滲濕、健脾，兩藥配伍則肝、腎、脾得補(bǔ)，濕邪得化，中焦得布；C8類中續(xù)斷與甘草為補(bǔ)陽藥與補(bǔ)氣藥相聚，此藥對益氣溫陽，補(bǔ)腎活血。此三類藥組皆以補(bǔ)益為主，可用于晚期肝腎虛痹型膝痹。

依據(jù)核心藥物聚類分析結(jié)果，推出專利復(fù)方治療KOA以扶正祛邪為原則，主要治法為祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨等。這與石氏傷科、天池傷科、魏氏傷科等眾多全國代表性的中醫(yī)骨傷科流派內(nèi)治膝痹的學(xué)術(shù)思想相符[16,22-23]。

本研究尚存在以下局限：首先，由于不同地域患者證候存在差異，對臨床診療用藥可造成影響，導(dǎo)致研究結(jié)果不夠全面。應(yīng)對不同地域所申請的復(fù)方專利進(jìn)行區(qū)分統(tǒng)計(jì)分析，從而探尋出國內(nèi)不同地域?qū)＠麖?fù)方的用藥差異，即因地制宜。其次，未對具體證型進(jìn)行分類分析，所得結(jié)果為多種證型綜合結(jié)果，可對用藥規(guī)律分析造成一定影響。最后，統(tǒng)計(jì)過程中發(fā)現(xiàn)專利復(fù)方數(shù)據(jù)多來源于某一機(jī)構(gòu)的單中心研究，研究結(jié)果可能存在一定的偏差及局限性，且其具體作用機(jī)制尚不明確，仍需今后進(jìn)行基礎(chǔ)及多中心、大樣本的臨床研究加以證實(shí)。

綜上，本研究對治療KOA的專利復(fù)方應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行展示與系統(tǒng)討論，論述其用藥配伍規(guī)律，可為臨床辨證施治及新復(fù)方專利組方用藥提供參考與數(shù)據(jù)支持。

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Study on the medication rule of traditional Chinese medicine compounds with national patents for the treatment of knee osteoarthritis

KONG Qinyi, WANG Zhengming, WANG Rui, GU Yong, TONG Peijian, XIAO Luwei, LYU Shuaijie

1.Orthopedics and Traumatology Center, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Zhejiang Provincial Hospital of Chinese Medicine, Hangzhou 310006, Zhejiang, China; 2.Shi’s Center of Orthopedics and Traumatology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 3.Department of Orthopedics and Traumatology, Zhangjiagang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhangjiagang 215600, Jiangsu, China

To analyze the medication rule of knee osteoarthritis (KOA) based on national patent, and provide reference for clinical diagnosis and treatment and research and development of new drug compounds.By searching the Chinese patent database, the patents of oral Chinese medicine compounds for KOA from January 2001 to June 2022 were obtained. After standardizing and sorting it out, the frequency, category, taste and tropism analysis, association rule analysis, cluster analysis and the construction of the co-occurrence network were carried out to extract the core drugs and summarize the law of drug use.A total of 105 patent prescriptions for KOA were included, including 278 Chinese medicines, with a cumulative frequency of 1387 times. High-frequency Chinese medicines mainly included Niuxi, Danggui, Gusuibu, Gancao, Chuanxiong, and Duhuo, among which drugs for promoting blood circulation and removing blood stasis, tonic drugs and rheumatism drugs had the highest proportion. The nature of medicine was mainly warm, and the taste of medicine was mainly pungent, sweet and bitter, which belonged to the liver meridian, kidney meridian, and spleen meridian. The results of association rules showed that there were 9 drug combinations, among which Tusizi and Niuxi were the core drugs. Eight kinds of TCM prescriptions can be obtained by cluster analysis.KOA was related to the liver, kidney, and spleen. It was characterized by deficiency in essence and excess in outer. The core drugs for the treatment of this disease were Niuxi, Duzhong, Danggui, etc. The treatment principle is strengthening vital qi to eliminate pathogenic factor. The commonly used clinical methods were tonifying the liver and the kidney, strengthening tendons and bones, promoting blood circulation and dredging collaterals, and expelling wind and removing dampness.

Patent; Traditional Chinese medicine compounds; Knee osteoarthritis; Medication rule; Data mining

R287

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.016

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81873324，81873325，81904219）

呂帥潔，電子信箱：lvshuaijie1990@zcmu.edu.cn

（2023–02–03）

（2023–10–04）