血液凈化輔助治療膿毒癥及膿毒癥相關(guān)器官障礙的模式

任玉倩 張育才

膿毒癥及膿毒性休克是ICU中患者死亡的主要原因。早期識別、抗感染及抗休克治療、維護(hù)器官功能是減少膿毒癥患者死亡的關(guān)鍵手段[1-2］。連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）是一種體外生命支持手段，通過替代腎臟等功能，協(xié)助液體平衡管理和潛在調(diào)控炎癥因子水平，被應(yīng)用于膿毒癥及膿毒性休克的輔助治療。

CBP是指所有持續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱，最初用于急性腎損傷、液體超載、電解質(zhì)紊亂等病癥的治療，稱之為連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。近年來，隨著濾器的發(fā)展及對疾病本質(zhì)的認(rèn)識，CBP不再局限于腎臟替代治療，其拓展模式如血漿置換、血液灌流、血漿吸附，可顯著清除血液中水平異常升高的細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等，為膿毒癥的救治提供了新的手段。

1 常規(guī)血液凈化模式

傳統(tǒng)腎臟替代治療是臨床中應(yīng)用最多的模式，其包括連續(xù)靜-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、連續(xù)靜-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、高容量血液濾過（high volume hemofiltration，HVHF）。CRRT利用彌散和對流的原理，在臨床中主要應(yīng)用于膿毒癥合并急性腎損傷、液體超載和危及生命或常規(guī)治療無效的電解質(zhì)紊亂患者。在2016版拯救膿毒癥運(yùn)動國際指南（Surviving Sepsis Campaign International Guidelines）中，CRRT已被建議用于膿毒癥合并急性腎損傷或血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者的液體平衡管理（2D級證據(jù)）[3］。HVHF是指連續(xù)性對流治療模式下目標(biāo)劑量＞35 m L／（kg·h）的CRRT，考慮到彌散模式下的超濾量，HVHF治療時實(shí)際的治療劑量可達(dá)到50～70 m L／（kg·h），但臨床研究[4］結(jié)果顯示，HVHF并未顯著降低膿毒癥患者病死率。由本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)牽頭的一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究[5］納入324例嚴(yán)重膿毒癥患兒，其中CRRT組180例、非CRRT組144例，經(jīng)傾向匹配，每組各納入136例患兒；CRRT組[超濾量為50 m L／（kg·h）］患兒的住院病死率較非CRRT組顯著降低[29／136（21.3%）比44／136（32.4%），P＝0.040］。亞組分析中，CRRT組嚴(yán)重膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征的患兒住院病死率較非CRRT組顯著降低[（15／66（22.7%）比25／63（39.7%）），P＝0.037］。由此，本研究成果被納入2020版拯救膿毒癥運(yùn)動國際指南中，其建議采用標(biāo)準(zhǔn)血液濾過而非HVHF的方式預(yù)防或治療液體超負(fù)荷[6］。

CBP對膿毒癥及膿毒癥相關(guān)器官功能障礙患者的免疫調(diào)控作用一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。通常認(rèn)為CBP可清除部分炎癥細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8等），但臨床效果仍不清楚。為了進(jìn)一步探討CBP是否對免疫穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響，F(xiàn)eng等[7］對行CRRT的膿毒癥患兒，分別于CRRT前和CRRT后1、7 d測定其外周血多形核髓源性抑制細(xì)胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSC）比例，結(jié)果顯示，患兒CRRT后7 d血PMN-MDSC的比例較CRRT后1 d顯著降低（P＜0.05）。上述研究的結(jié)果為臨床醫(yī)師探究CRRT在膿毒癥患者中的免疫調(diào)控作用提供了新的方向。

2 血液凈化新模式

血液吸附主要以血液／血漿灌流或配對血漿濾過吸附的形式進(jìn)行，應(yīng)用分子篩吸附和免疫吸附的原理清除血漿中特定的物質(zhì)，包括炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、致病性抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物等。以下幾種模式在膿毒癥與膿毒癥相關(guān)器官功能障礙中的應(yīng)用值得關(guān)注。

2.1 特異性內(nèi)毒素吸附 內(nèi)毒素在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的作用突出，可導(dǎo)致失控性全身炎癥反應(yīng)發(fā)生，尤其在膿毒性休克患者中，短時間內(nèi)即導(dǎo)致器官功能障礙，甚至死亡。較常用的有多黏菌素B血液吸附柱（toraymyxin，TM）是由表面負(fù)載多黏菌素B的聚苯乙烯纖維織物構(gòu)成的內(nèi)毒素吸附柱，應(yīng)用于革蘭陰性菌所致重癥膿毒癥患者的輔助治療[8］；但多黏菌素B血液灌流（polymyxin B hemoperfusion，PMX-HP）治療膿毒癥患者的效果尚不明確。在一項(xiàng)腹腔感染導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）[9］中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組（17例，包括抗感染、液體復(fù)蘇、血管活性藥物、呼吸支持、外科手術(shù)及CRRT）比較，單次PMX-HP治療組患者（17例）的血流動力學(xué)狀態(tài)和心功能得到改善，但兩組間患者病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在10家意大利醫(yī)院ICU進(jìn)行的EUPHAS試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分入常規(guī)治療組（30例）或常規(guī)治療聯(lián)合2次PMX-HP組（34例）；與常規(guī)治療組比較，常規(guī)治療聯(lián)合2次PMX-HP組的血流動力學(xué)狀態(tài)和器官功能得以顯著改善，治療28 d病死率顯著降低[10］。國際多中心注冊研究EUPHAS 2的研究[11］結(jié)果與EUPHAS研究相似。為了進(jìn)一步探索PMX-HP對臨床預(yù)后的影響，迄今為止規(guī)模最大的EUPHRATES試驗(yàn)隨機(jī)納入450例內(nèi)毒素活性值（endotoxin activity assay，EAA）≥0.6的膿毒性休克患者，其中PMX-HP組224例、標(biāo)準(zhǔn)膿毒性休克治療組（對照組）226例；與對照組相比，PMX-HP組治療28 d病死率無顯著降低[12］。Klein等[13］剔除EAA＞0.90的患者重新進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)EAA≥0.60～0.89的患者經(jīng)PMX-HP治療后28 d病死率較對照組顯著降低；與之前的研究結(jié)果不一致，可能與先前納入的研究對象中部分患者循環(huán)中高負(fù)荷內(nèi)毒素超過吸附劑結(jié)合能力有關(guān)。因此，納入患者的EAA不同可能會造成不同臨床中心的研究結(jié)果產(chǎn)生差異。

PMX-HP治療開始時間、PMX-HP的治療時長也對治療效果起關(guān)鍵作用。與較晚開始PMXHP治療的患者相比，在使用兒茶酚胺6～9 h或膿毒性休克診斷后立即開始PMX-HP治療者的臨床結(jié)局（兒茶酚胺使用時間、治療90 d病死率）明顯改善[14-15］。目前推薦的PMX-HP標(biāo)準(zhǔn)治療時間為2 h，延長治療時間至8～24 h的患者與標(biāo)準(zhǔn)治療時間患者比較，血管活性藥物指數(shù)、平均氣道壓和氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）均有改善[16-17］。綜上，對于EAA≥0.60～0.89的嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者，在其疾病早期即予PMX-HP治療且治療時間持續(xù)8 h以上，有可能改善其器官功能并提高生存率。

2.2 細(xì)胞因子吸附 CytoSorb○R是目前被研究最多的特異性細(xì)胞因子吸附濾器，其主要通過疏水作用力非特異性廣譜吸附相對分子質(zhì)量為10 000～60 000的多種炎癥介質(zhì)（如IL-6、IFN-γ、TNF-α等）[18］。CytoSorb○R能夠?qū)⒀h(huán)細(xì)胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10）減少90%以上，這種模式在動物實(shí)驗(yàn)和病例報(bào)告中顯示出良好的結(jié)果。一項(xiàng)納入了210例膿毒性休克患者的回顧性研究中，101例接受了CRRT+CytoSorb治療，109例患者僅接受CRRT治療，對基線變量進(jìn)行校正后結(jié)果顯示，與僅接受CRRT治療相比，CRRT+CytoSorb治療組患者28 d全因病死率顯著降低，可能與CytoSorb干預(yù)有關(guān)[19］。同時，也有研究[20］觀察到CytoSorb治療對降低乳酸和降鈣素水平具有積極作用。然而，2021年發(fā)表于Intensive Care Med的一項(xiàng)研究[21］并不支持這一結(jié)果，該研究前瞻性招募進(jìn)行充分容量復(fù)蘇但仍發(fā)生重度難治性膿毒性休克、IL-6水平≥1 000 ng／L和血管加壓藥依賴指數(shù)≥3的患者，治療組在休克發(fā)生24 h內(nèi)即開始進(jìn)行持續(xù)72 h的CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療，對照組未接受細(xì)胞因子吸附治療。結(jié)果顯示，兩組IL-6水平降低（P＝0.254）、血管活性藥物需求下降（P＝0.555）均與使用CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療無關(guān)，且接受CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療的患者病死率更高（P＝0.024）。Scharf等[22］進(jìn)行的傾向評分匹配研究中，納入143例IL-6水平＞10 000 ng／L的患者，按照是否接受細(xì)胞因子吸附治療分為治療組（CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療）和對照組，治療組患者血漿中IL-6、CRP、乳酸水平及去甲腎上腺素需求量、住院病死率與對照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，CytoSorb細(xì)胞因子吸附能否改善膿毒癥患者的預(yù)后尚不明確，可能與膿毒癥患者疾病異質(zhì)性、細(xì)胞因子吸附啟動的時間及初始乳酸水平有關(guān)。

2.3 非特異性吸附

2.3.1 o Xiris濾器 被認(rèn)為是清除膿毒癥患者內(nèi)毒素最理想的輔助治療模式。在AN69ST膜的基礎(chǔ)上，o Xiris濾器表面采用多層線性結(jié)構(gòu)的聚乙烯亞胺陽離子聚合物修飾處理，使其帶有更多的正電荷，從而通過離子鍵吸附帶負(fù)電荷的內(nèi)毒素分子，同時兼?zhèn)銩N69ST膜的濾過功能，是現(xiàn)有的唯一具備腎臟替代治療、內(nèi)毒素吸附和清除細(xì)胞因子3種功能的血液凈化產(chǎn)品[23］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)毒素培育的健康人肝素化血漿在o Xiris濾器中連續(xù)進(jìn)行3次循環(huán)（每次2 h）后，有6.9μg內(nèi)毒素被吸收（共15μg），66.6%的內(nèi)毒素在第1次通過oXiris濾器時被清除[24］。2013年，Shum等[25］首先進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例系列研究，結(jié)果顯示，oXiris-CRRT 48 h后，革蘭陰性菌感染患者的序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分降低37%。鑒于o Xiris膜的特殊性，推薦將其應(yīng)用于膿毒性休克合并AKI患者的治療。oXiris膜CRRT可改善膿毒癥休克合并AKI患者血液動力學(xué)狀態(tài)和器官功能，并降低細(xì)胞因子、降鈣素原、內(nèi)毒素水平和SOFA評分[26］。2022年，Guan等[27］進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入136例膿毒性休克合并AKI患者，其中接受o Xiris膜CRRT（o Xiris組）70例，接受AN69ST膜CRRT（AN69ST組）66例，與AN69ST組比較，o Xiris組SOFA評分、血管活性藥物評分均顯著改善，短期（＜14 d）病死率降低，但兩組間患者90 d生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一項(xiàng)o Xiris膜CRRT治療膿毒性休克的研究[28］中，o Xiris-CRRT組72 h乳酸水平較AN69ST-CRRT組顯著降低，去甲腎上腺素劑量減少25%和50%用時顯著縮短，更有效地改善了患者微循環(huán)，并降低了28 d死亡風(fēng)險。

2021年膿毒癥患者中應(yīng)用oXiris膜CRRT的亞太專家共識建議，患者發(fā)生血流動力學(xué)不穩(wěn)定、依賴血管升壓藥物、微循環(huán)功能障礙、伴有器官功能衰竭（高SOFA評分）及血清炎癥介質(zhì)水平升高等情況時，應(yīng)盡快進(jìn)行o Xiris膜CRRT；治療12～24 h后更換濾器，以臨床和生物學(xué)改善為撤機(jī)評估指征[29］。目前o Xiris膜CRRT研究結(jié)果的臨床證據(jù)質(zhì)量不高，其對革蘭陽性菌膿毒癥的效能不高。由于o Xiris濾器體外循環(huán)量大，在兒童中使用的安全性及有效性值得進(jìn)一步探索。

2.3.2 雙重血漿濾過吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA） CPFA是通過血漿分離器將血漿分離，分離后的血漿經(jīng)過吸附柱進(jìn)行吸附后，再經(jīng)過CRRT血液濾過或透析后回輸?shù)襟w內(nèi)，可高效地清除溶質(zhì)，改善嚴(yán)重感染及多器官功能不全重癥患者的血流動力學(xué)狀態(tài)[30］。一項(xiàng)在膿毒癥休克患者中進(jìn)行的RCT研究[31］結(jié)果顯示，與膿毒癥休克標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合CPFA治療并未降低患者的住院病死率和治療后90 d病死率；但是亞組分析結(jié)果顯示，CPFA劑量＞0.18 L／（kg·d）的患者較常規(guī)治療組的病死率更低，提示較大劑量的CPFA可能改善膿毒癥患者預(yù)后。為評價高劑量CPFA對膿毒癥患者的治療效果，進(jìn)行的COMPACT-2多中心研究[32］結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥治療（未行CPFA）組比較，高劑量CPFA組[＞0.2 L／（kg·d）］的住院病死率無顯著降低，中期分析中CPFA組病死率增高，故提前終止研究。最新的一項(xiàng)薈萃分析納入包括537例膿毒癥或膿毒癥休克患者在內(nèi)的6項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示，CPFA組的全因死亡率為49.0%（119／243），對照組為58.5%（172／294），兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CPFA治療并未降低此類患者全因死亡率（OR＝0.75，95%CI為0.53～1.06，P＝0.11，χ2＝14.04，I2＝64%）[33］。因此，CPFA治療對膿毒癥的有效性值得進(jìn)一步探討。

CBP應(yīng)用于膿毒癥的治療已相對成熟，但病原體的異質(zhì)性和免疫反應(yīng)的不同表型使臨床研究變得困難。目前尚缺乏統(tǒng)一的CBP臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，以臨床治療目標(biāo)為導(dǎo)向的CBP正逐步成為臨床治療的主流，如何選擇合適的患者、治療啟動時機(jī)、治療模式、治療療程仍需更多高質(zhì)量的臨床研究和強(qiáng)有力的循證證據(jù)支持。同時，CBP對膿毒癥患者的免疫調(diào)節(jié)已成為臨床醫(yī)師新的關(guān)注點(diǎn)，探索CBP對膿毒癥患者免疫內(nèi)環(huán)境的調(diào)控機(jī)制，有助于明確免疫治療的啟動時機(jī)及治療靶點(diǎn)，提高臨床救治成功率。