醋酸甲羥孕酮在子宮內膜癌手術治療患者輔助干預中的應用*

薛文玲，尹保娜

焦作市婦幼保健院婦瘤科，河南 焦作 454000

子宮內膜癌是一種發(fā)生于女性子宮內膜上皮組織的惡性腫瘤，好發(fā)于55歲以上和絕經(jīng)后的女性，但近年有研究［1］顯示，此病發(fā)病率正呈逐漸上升及年輕化趨勢，除宮頸癌、乳腺癌外，子宮內膜癌已成為第三常見的婦科惡性腫瘤。目前，臨床尚未明確子宮內膜癌的具體發(fā)病機制，但有研究［2-4］表明，其發(fā)病與絕經(jīng)后女性孕激素水平下降、雌激素水平異常升高相關，當機體失去孕激素抵抗，高水平表達的雌激素可對子宮內膜產(chǎn)生一定刺激。高血脂、高血壓、高血糖等也均被認為是子宮內膜癌的危險發(fā)病因素。腹腔鏡手術可對子宮內膜癌患者起到顯著治療效果，但此病具有較高復發(fā)或癌細胞轉移風險，考慮到其發(fā)病機制與雌激素過度刺激相關，臨床常會通過予以相應雌激素抑制劑輔助手術來改善患者預后。醋酸甲羥孕酮片則是一種較為常見的激素藥，可通過提高孕激素水平而對雌激素進行抑制［5］。本研究將探討在子宮內膜癌患者術后應用醋酸甲羥孕酮片輔助治療的效果，并分析此藥對患者血清指標、生活質量的影響，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年2 月焦作市婦幼保健院接受手術治療的80 例子宮內膜癌患者為研究對象，采用抽簽法分為對照組（n=40，單獨微創(chuàng)手術治療）和觀察組（n=40，醋酸甲羥孕酮配合手術治療）。對照組年齡50～70歲，平均年齡（60.35±2.26）歲；病程3～7 年，平均病程（5.25±0.31）年；子宮內膜厚度5～8 mm，平均子宮內膜厚度（6.69±0.32）mm；體質量指數(shù)（BMI）22～26 kg/m2，平均BMI（24.15±1.13）kg/m2。觀察組年齡52～77 歲，平均年齡（60.64±2.35）歲；病程2～8 年，平均病程（5.33±0.27）年；子宮內膜厚度6～7 mm，平均子宮內膜厚度（6.14±0.52）mm；BMI 21.5～25 kg/m2，平均BMI（24.49±1.22）kg/m2。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。納入標準：（1）入組患者均確診為子宮內膜癌（診斷依據(jù)為FIGO2018 年提出的《子宮內膜癌診治指南》［6］）；（2）經(jīng)體格檢查可見子宮形態(tài)稍軟；（3）經(jīng)實驗室檢查可見雌激素水平及腫瘤標志物水平異常（高水平表達）；（4）經(jīng)影像學檢查（超聲、CT、MRI 等）可將宮腔內有腫瘤病灶、子宮內膜厚度在5 mm 以上。排除標準：（1）非病理性子宮結構異?；蚧危唬?）不符合腹腔鏡下子宮切除術治療指征；（3）有嚴重感染性疾病或免疫機制障礙；（4）存在凝血障礙或嚴重出血傾向的患者。

1.2 方法

所有患者均接受腹腔鏡下子宮切除術治療，具體手術步驟如下：（1）術前8 h囑患者禁食，術前2 h囑患者禁水，進入手術室予以常規(guī)術前宣教后囑患者平躺于手術床取膀胱截石位，后予以氣管插管全麻；（2）在距離臍部上方2 cm 處作10 mm 左右小孔，經(jīng)此孔置入氣腹針，為患者建立CO2人工氣腹（壓力值控制在15 mmHg 左右），于左側腹直肌外側2 cm 處以及右下腹麥氏點2 cm 處分別作2 個直徑5 mm 左右小孔作為腹腔鏡置入孔和手術主操作孔，可在臍部以下2 cm 另作5 mm 左右副操作孔；（3）置入腹腔鏡后對患者的盆腔、宮腔形態(tài)、位置、內部腫瘤病灶分布位置、大小等進行全面探查，經(jīng)副操作孔注射生理鹽水充分清洗腹腔后，開始手術；（4）電凝夾閉雙側輸卵管峽部后夾閉子宮動靜脈血管，應用超聲刀游離后依次切除腹膜、淋巴結腹股溝等組織；（5）電凝夾閉主韌帶后分離膀胱和輸尿管，在陰道游離狀態(tài)下將子宮骶韌帶、主韌帶依次切斷后，取出切除的淋巴和附件組織；（6）經(jīng)腹腔鏡觀察病灶是否切除完善，確認無誤后再次沖洗腹腔并釋放氣腹壓力，退出手術器械后依次縫合術口。術后對對照組患者進行為期6個月的隨訪。而觀察組在接受手術治療后予以口服醋酸甲羥孕酮片（廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；國藥準字：H33020715；規(guī)格：2 mg）配合治療，100 mg/次，1次/d，持續(xù)用藥6個月，治療同時進行為期6個月的隨訪。

1.3 觀察指標

（1）觀察兩組患者治療、隨訪后，病情改善情況，統(tǒng)計其病情改善率，隨訪期間病理結果提示無惡變病灶、影像學檢查結果提示無腫瘤病灶時判定為痊愈，病理及影像學結果提出存在不典型增生時判定為緩解，不符合上述任意判定標準則判定為無效，取痊愈、緩解例數(shù)之和百分比記錄為最終病情改善率。（2）統(tǒng)一取患者外周靜脈血5 mL為檢測樣本，經(jīng)乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后進行血清分離（離心時間5 min、半徑0.5 cm、轉速1 000 r/min），將血清樣本統(tǒng)一送入SM600酶標儀［上海寰熙醫(yī)療，滬食藥監(jiān)械（準）字2013第2400984號］，經(jīng)酶免法（ELISA）檢測，試劑盒統(tǒng)一由上海酶聯(lián)生物提供，檢測指標主要包括促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）等雌激素水平及糖類抗原（CA）125、CA19-9、CA153、人附睪蛋白4（HE4）、癌胚抗原（CEA）等血清腫瘤標志物。（3）采用生活質量綜合評定問卷（GQOLI-74）［7］，對兩組患者術后生活質量進行綜合評估，量表包括軀體功能、心理功能、社會功能及物質生活狀態(tài)4個維度，分值均與生活質量正相關。（4）本研究兩組患者術后不良事件主要包括盆腔脫垂（術后并發(fā)癥）、不規(guī)則出血、類柯興綜合征［8］（藥物副反應）及病情復發(fā)（隨訪6個月內）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后病情改善情況

治療后，觀察組患者腫瘤病灶改善情況高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后病情改善情況 例（%）

2.2 兩組患者治療后雌激素水平情況

治療后，觀察組患者FSH、LH、E2均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后雌激素水平情況（x±s）

2.3 兩組患者治療后腫瘤標志物情況

治療后，觀察組患者CA125、CA19-9、CA153、HE4、CEA 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后腫瘤標志物情況（x±s）

2.4 兩組患者治療后生活質量情況

治療后，觀察組患者GOQLI-74各維度評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療后生活質量情況（x±s） 分

2.5 兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況

治療后，觀察組患者不良事件發(fā)生率高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況 例（%）

3 討論

子宮內膜癌實質為一種內分泌失調性疾病，女性絕經(jīng)后體內激素水平均會發(fā)生明顯改變，隨著孕激素水平逐漸下降，血清內雌激素水平會相應上升，當雌激素過度表達則會對子宮內膜產(chǎn)生較大刺激，從未導致子宮內膜過度增生，以上為臨床Ⅰ型子宮內膜癌患者的主要發(fā)病機制，與尚未明確具體發(fā)病機制的Ⅱ型子宮內膜癌患者相比，前者具有治愈性，經(jīng)系統(tǒng)治療及干預后大多預后較好［9-10］。此類患者臨床多伴有不同程度的不規(guī)則出血、疼痛及腹部包塊等癥狀體征，手術為其主要治療方法，盡管腔鏡技術的發(fā)展及應用顯著提升了患者的手術療效及安全性，但有研究［11-12］顯示，此病病情復發(fā)或轉移的風險較高，術后應用相應激素抑制劑輔助手術或可進一步增強患者治療效果并降低病情復發(fā)風險。

醋酸甲羥孕酮片為一種孕激素藥，經(jīng)口服后可迅速被腸道吸收并在肝內降解，此藥可直接作用于子宮內膜，對下丘腦的負反饋機制產(chǎn)生一定調節(jié)效果，從而抑制女性的垂體前葉釋放大量促黃體生成素等雌激素，其抗癌機制主要在于通過降低雌激素水平來緩解雌激素對子宮內膜產(chǎn)生的刺激作用，而避免內膜過度增生［13］。本研究中，兩組患者經(jīng)腹腔鏡手術治療后均取得一定療效，病情均得到一定緩解，但觀察組患者病情改善情況高于對照組。醋酸甲羥孕酮片為一種合成孕激素，但其藥理機制與天然孕激素相似，在抑制雌激素水平同時不會影響到雌激素對脂蛋白產(chǎn)生的良性作用，當血藥濃度達到一定水平時還可抵消雌激素對腫瘤細胞的生長促進作用，一方面可通過活化E2-脫氧酶活性抑制雌激素水平升高，另一方面還可通過影響肝5α還原酶作用而避免雄激素轉化為雌激素［14-15］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者在醋酸甲羥孕酮片的藥理作用下FAH、LH、E2等雌激素水平改善情況比對照組更好。目前臨床認為，通過檢測患者的腫瘤標志物水平可實現(xiàn)對腫瘤良惡性質的有效鑒別，目前臨床用于診斷子宮內膜癌患者的腫瘤標志物主要有CA125、CA19-9、CA153和HE4，前3者均為常見的腫瘤標志物，可在多種惡性腫瘤病灶組織中呈高水平表達，而HE4 在卵巢癌、子宮內膜癌等多種婦科惡性腫瘤中均呈高水平表達，但在部分黏液性癌、生殖細胞癌中，HE4 也可能不表達，因此臨床一般會將HE4 與CA125 聯(lián)合檢測用于鑒別子宮內膜癌和卵巢癌，目前認為二者同時升高則提示可能為卵巢癌，若僅有CA125 升高，HE4 無明顯變化時則提示可能為子宮內膜癌。本研究結果顯示，治療后觀察組患者CA125、CA19-9、CA153、HE4、CEA 水平均低于對照組，經(jīng)醋酸甲羥孕酮片治療后患者的病情改善更佳，雌激素水平更低，故其對應的腫瘤標志物水平也明顯下降，觀察組治療后的各維度GQOLI-74評分也均高于對照組。張靜芳［16］指出，醋酸甲羥孕酮片輔助子宮內膜癌手術的效果顯著，治療后患者雌激素水平及血清腫瘤標志物水平均低于對照組，與本研究相關數(shù)據(jù)變化趨勢一致。醋酸甲羥孕酮片可一定程度上增加子宮內膜癌患者的手術療效，但此藥也具有一定藥物毒性，可能導致患者發(fā)生一些藥物不良反應。本研究中，兩組患者術后不良事件（術后并發(fā)癥、藥物不良反應、病情復發(fā)率等）發(fā)生率并無明顯區(qū)別，提示此藥在增強患者療效同時，并未明顯增強其術后不良事件發(fā)生風險。

綜上所述，在子宮內膜癌患者行微創(chuàng)手術治療后予以服用醋酸甲羥孕酮片可進一步增強手術療效，對降低患者雌激素及腫瘤標志物水平、提升生活質量均具有積極作用，此藥可有效預防患者病情復發(fā)，未明顯增強其術后不良事件發(fā)生風險。