姚小軍

非糜爛性胃食管反流?。∟onerosive reflux disease，NERD）是存在典型的食管內(nèi)反流癥狀，如燒心、反酸，但內(nèi)鏡檢查時(shí)沒(méi)有黏膜損傷的一種疾病，是胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）中最常見(jiàn)的一種亞型，占70%左右[1]。與糜爛性食管炎相比，NERD 對(duì)質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）的療效反應(yīng)差，藥物起效時(shí)間更長(zhǎng)[2]。在過(guò)去的十余年中，針對(duì)GERD 尤其是NERD 的治療發(fā)生了變化，新藥的開(kāi)發(fā)明顯減少，但各種新的非藥物治療技術(shù)越來(lái)越多。本研究介紹近年來(lái)非藥物治療NERD 策略的演變。

1 改變生活方式

既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，油膩飲食、劇烈運(yùn)動(dòng)、酗酒等不良日常活動(dòng)可能導(dǎo)致或加重NERD 患者的癥狀，因此，避免被認(rèn)定為誘發(fā)GERD 相關(guān)癥狀的特定生活方式非常重要，此外，減肥、睡前3h 禁食、睡覺(jué)時(shí)抬高枕頭已被證明可以改善GERD 患者的癥狀[3]。這些措施可以通過(guò)改善食管下括約?。↙ower esophageal sphincter，LES）功能，從物理上減輕患者反流癥狀，通過(guò)改變生活方式能得到更好的療效，癥狀改善更明顯。因此，生活方式的調(diào)整應(yīng)被視為所有NERD 患者治療的第一步。

2 內(nèi)鏡治療

GERD 的內(nèi)鏡治療技術(shù)在十余年前就已開(kāi)展，但由于副作用大、長(zhǎng)期療效一般、成本高、投入時(shí)間長(zhǎng)、不可逆性等原因使得大部分技術(shù)已停用。這些技術(shù)的作用機(jī)制包括減少胃酸反流朝食管近端遷移、降低一過(guò)性食管下括約肌松弛（Transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）的發(fā)生率、機(jī)械性的阻斷反流、增加LES 的基礎(chǔ)壓力以及減少食管對(duì)反流的敏感性等。

Esophy X 經(jīng)口無(wú)切口胃底折疊術(shù)（Transoral incisionless fundoplication，TIF）是目前在臨床應(yīng)用較廣的內(nèi)鏡手術(shù)之一，其通過(guò)構(gòu)建一個(gè)長(zhǎng)度為3～5cm、包繞角度為200～300 度的對(duì)漿膜全層的折疊瓣膜，增加LES 的長(zhǎng)度和基礎(chǔ)壓力，并恢復(fù)食道內(nèi)pH 值和賁門(mén)周長(zhǎng)，從而顯著改善GERD 相關(guān)癥狀、生活質(zhì)量和食管炎癥反應(yīng)，更重要的是可以幫助NERD 患者減少或停用PPI，但是其長(zhǎng)期效果及安全性等方面尚未明確[4]。Guy-Bernard 等[5]報(bào)道了86 例GERD 患者經(jīng)TIF 治療12 個(gè)月后，73%的患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-related quality of life，HRQL）提高50%，85%的患者完全停用了PPI，37%的患者食道酸暴露正?；tretta 射頻治療術(shù)是另一種療效及安全性均較高的內(nèi)鏡手術(shù)，其是將低功率、溫控的射頻能量置入胃食管交界處，通過(guò)降低TLESR 的發(fā)生率，從而減少GERD 的發(fā)作和食管酸暴露風(fēng)險(xiǎn)，緩解患者燒心等癥狀，提高生活質(zhì)量，并減少藥物使用[6]。Dughera 等[7]對(duì)69 例接受Stretta 手術(shù)治療的GERD 患者進(jìn)行48 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，燒心癥狀評(píng)分明顯下降，胃食管反流癥狀也有明顯改善（P值分別為0.001 和0.003）。更重要的是，72.3%的患者在48 個(gè)月后完全停用PPI。因此，目前的臨床數(shù)據(jù)表明，TIF 或Stretta射頻治療術(shù)治療包括NERD 在內(nèi)的GERD 患者是安全有效的，能夠很大程度地提高患者的生活質(zhì)量，但一定要嚴(yán)格把握手術(shù)指征，篩選合適的患者。

3 外科手術(shù)治療

腹腔鏡胃底折疊術(shù)是目前治療成人及兒童GERD 應(yīng)用最廣的外科手術(shù)，手術(shù)的目的是防止包括胃酸在內(nèi)的任何形式的反流。其機(jī)制是通過(guò)在胃食管交界處建立一個(gè)機(jī)械閥，增加LES 的基礎(chǔ)壓力，從而減少TLESR 的發(fā)生率。既往有臨床研究報(bào)道[8，9]，腹腔鏡胃底折疊術(shù)成功率高于80%，相較于對(duì)照組，術(shù)后5 年反流等癥狀仍能得到有效改善，PPI 服用量、食道酸暴露時(shí)間明顯減少，LES 壓力升高，生活質(zhì)量得到顯著提高，二次手術(shù)患者占比10%～20%。但需要嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，對(duì)NERD患者進(jìn)行仔細(xì)的術(shù)前評(píng)估，包括異常的食道酸暴露時(shí)間、PPI 抵抗、典型的燒心反酸癥狀、內(nèi)鏡檢查結(jié)果等。盡管腹腔鏡胃底折疊術(shù)在治療胃酸和非胃酸反流方面療效較好，但由于手術(shù)治療需要仔細(xì)評(píng)估，并受到短期或長(zhǎng)期的并發(fā)癥如吞咽困難、腹脹、嘔吐受限、腹瀉及套扎失敗，以及需再次手術(shù)或胃食管反流相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)等因素影響，近年來(lái)外科手術(shù)的開(kāi)展率逐漸降低[10]。

4 磁性括約肌擴(kuò)張（Magnetic sphincter augmentation，MSA）治療

MSA 設(shè)備是由相互連接的鈦珠組成的微型環(huán)構(gòu)成，通過(guò)腹腔鏡將磁芯放置在胃食管交界處，不改變賁門(mén)解剖結(jié)構(gòu)，通過(guò)相鄰磁珠之間的磁性增強(qiáng)LES 壓力，進(jìn)而增強(qiáng)抗反流屏障以抑制反流[11，12]。Ganz 等[13]對(duì)100 例存在PPI 抵抗的典型GERD 患者進(jìn)行MSA 治療，術(shù)后隨訪3 年發(fā)現(xiàn)，64%的患者食道酸暴露恢復(fù)正常，食道pH 值＜4 的平均總時(shí)間從10.9%下降到3.3%（P＜0.001），87%的患者在隨訪3 年后仍可停用PPI（P＜0.001），基線時(shí)GERDHRQL 的中位數(shù)為27 分（不使用PPI 時(shí)），而MSA設(shè)備置入后2 年時(shí)為2 分（P＜0.005），68%的患者在術(shù)后出現(xiàn)了吞咽困難，但隨訪3 年后只有4%的患者仍存在這種癥狀。MSA 手術(shù)為特定的患者群體提供了替代傳統(tǒng)外科抗反流手術(shù)的方案，盡管研究結(jié)果顯示其具有巨大的應(yīng)用前景，但人們對(duì)潛在的長(zhǎng)期不良事件仍然十分關(guān)注，特別是存在環(huán)狀物侵蝕食道或從其原始解剖位置移位的可能性，因此需要進(jìn)行更多的長(zhǎng)期研究[14]。

5 LES 電刺激治療

對(duì)于抗PPI 治療的GERD 患者，其往往存在LES 靜息壓力低以及食道酸暴露異常的問(wèn)題，有研究發(fā)現(xiàn)短期電刺激LES 可以改善LES 靜息壓力、食管酸暴露、GERD 患者HRQL 和PPI 使用劑量，而不會(huì)影響食管蠕動(dòng)的幅度或造成LES 松弛，并且在長(zhǎng)達(dá)1 年的隨訪中顯示出持續(xù)的治療效果[15，16]。但到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于NERD 患者使用該技術(shù)的具體研究，而根據(jù)其作用機(jī)制，對(duì)存在食道酸異常暴露的NERD 患者可能有一定療效。此外，長(zhǎng)期反復(fù)刺激LES 的風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步評(píng)估，以及與其他治療方式進(jìn)行橫向比較。

6 針灸治療

針灸已被用于治療各種胃腸道疾病，對(duì)改善胃酸分泌、胃腸道運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)激素水平和疼痛敏感性均有明顯的治療效果[17]。同樣，對(duì)于使用標(biāo)準(zhǔn)PPI方案治療無(wú)效的GERD 患者，在每日聯(lián)用針灸治療后對(duì)于燒心反流等癥狀的改善要優(yōu)于雙倍PPI 劑量方案[18]。Jiajie 等[19]對(duì)12 個(gè)臨床研究共1 235例GERD 患者進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合針灸組比單用藥物治療組整體癥狀改善更明顯，復(fù)發(fā)率更低，且針灸能明顯抑制食管內(nèi)酸和膽汁反流，改善GERD 相關(guān)癥狀，從而達(dá)到治療效果，而且安全，耐受性好。國(guó)內(nèi)NERD 占GERD 的90%以上，因此針灸治療NERD 具有較好的應(yīng)用前景。

7 心理干預(yù)治療

心理疾病在GERD 患者中較常見(jiàn)，而且似乎影響所有胃食管反流的表型。與糜爛性食管炎患者相比，NERD 患者的心理障礙發(fā)生率明顯更高。NERD 患者常合并焦慮、抑郁狀態(tài)，而焦慮或抑郁已被證明會(huì)加重GERD 相關(guān)癥狀，進(jìn)一步降低PPI療效的反應(yīng)[20]。心理因素與NERD 發(fā)病存在相關(guān)的兩種可能機(jī)制：①內(nèi)源性心理因素導(dǎo)致食管內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)酸的敏感性增加；②免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活腦腸軸。對(duì)于臨床上存在焦慮、抑郁的NERD 患者，若采用單純的藥物等方式治療效果不佳，可以采用心理干預(yù)，如認(rèn)知行為療法、催眠療法、生物反饋和肌肉放松技術(shù)等來(lái)改善患者的心理狀態(tài)，提高臨床療效和患者的生存質(zhì)量[21]。

近些年，由于缺乏新藥的研發(fā)，針對(duì)GERD 尤其是NERD 的非藥物治療技術(shù)得到了飛速發(fā)展，而其中生活方式的改變是最簡(jiǎn)單也是最基礎(chǔ)的第一步，MSA 技術(shù)的出現(xiàn)為替代傳統(tǒng)外科抗反流手術(shù)提供了一個(gè)新的非藥物治療方案，但其長(zhǎng)期安全性仍需得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。目前的幾種內(nèi)鏡技術(shù)根據(jù)其療效及安全性，未來(lái)在NERD 患者中的應(yīng)用可能會(huì)進(jìn)一步增加。針灸和心理干預(yù)都是很有前景的治療手段，但目前醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，且未得到充分利用，有待于進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和挖掘。