孫為為 杜巍巍

糖尿病是一種因胰島素分泌和（或）利用缺陷所致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿?。═2DM）患者占大多數(shù)，治療主要以藥物為主?，F(xiàn)有的降糖藥不良反應較多，近年來研發(fā)了一些新靶點降糖藥如葡萄糖激酶激活劑（GKA），其既能增加胰腺的胰島素分泌也能促進肝臟中的糖原合成，從而減少肝葡萄糖輸出[1]。有研究表明GKA 是依靠體內葡萄糖濃度，控制葡萄糖激酶（GK）的不同構象來調節(jié)血糖水平，并改善患者損傷的GK（GK 在胰腺中通過促進Ca2+內流、修復 Ca2+反應缺陷、減少β 細胞耗氧及促進增殖等途徑直接或間接地促進胰島β 細胞分泌胰島素，從而降低血糖濃度）功能提高血糖控制[2，3]。但是在GKA 的新藥研制過程中，常因其產生低血糖、肝臟毒性、甘油三酯升高的不良事件和降糖效果不持久而終止研發(fā)[2，4，5]。

GKA 研發(fā)一度受到挫折，2021 年4 月23 日我國華領醫(yī)藥宣布，由我國首創(chuàng)糖尿病新藥多格列艾?。―orzagliatin）遞交的新藥上市申請已獲得國家藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心受理，Dorzagliatin 成為全球范圍內首個提交新藥上市申請的GKA，已完成Ⅰ、Ⅱ臨床試驗，2022 年上半年已完成兩項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，是全球首個進入Ⅲ期臨床試驗的GKA，目前已經(jīng)上市。本研究就Dorzagliatin 的作用機制、藥動學、有效性、安全性和耐受性進行綜述。

1 Dorzagliatin 的作用機制和藥代動力學

2017 年5 月14 日HMS5552更名為Dorzagliatin，分子式是C22H27CIN4O5，分子量為462.927。Dorzagliatin 是一種對胰腺和肝臟有雙重作用的、口服生物利用度高的GKA，還能調節(jié)胰島素和腸中的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，改善葡萄糖處置指數(shù)，降低胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），提高胰島β 細胞功能，改善T2DM 患者損傷的GK 功能，提高血糖控制效果。研究表明Dorzagliatin 在體內有良好的藥代動力學和藥效學，藥物消除半衰期為4.48～10.2h，在體內主要經(jīng)肝臟代謝消除，經(jīng)腎臟消除量低于藥物的11%[6，7]。有學者指出，腎損害和終末期腎臟病的T2DM 患者使用Dorzagliatin 時無需調整劑量[8]。

2 藥物相互作用

有學者考察了Dorzagliatin 與恩格列凈（一種SGLT2 抑制劑）單獨用藥或聯(lián)合用藥的藥代動力學（PK）和藥效學（PD），PK 結果顯示，Dorzagliatin（75mg bid）和恩格列凈（25mg qd）聯(lián)合用藥不影響各自的PK，表明兩藥適合聯(lián)用。PD 研究結果顯示，在口服葡萄糖耐量測試（OGTT）中Dorzagliatin 和恩格列凈聯(lián)合用藥的降糖效果明顯優(yōu)于恩格列凈（P＜0.01）或Dorzagliatin（P＜0.05）單獨用藥。以上數(shù)據(jù)結果表明Dorzagliatin 與恩格列凈聯(lián)用能加強對T2MD 患者的血糖控制。另外，聯(lián)合用藥后患者的C 肽分泌與恩格列凈單用相比顯著增加[9]。

李晨等[10]研究Dorzagliatin 與二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）西格列汀的藥物-藥物相互作用（DDI）顯示，相比于單藥治療，Dorzagliatin 與西格列汀聯(lián)用后T2MD 患者的GLP-1 體內分泌量顯著增加。

Dorzagliatin 治療T2DM 患者的第Ⅰ階段臨床試驗研究顯示，二甲雙胍與Dorzagliatin 合用時藥時曲線下面積（AUC0-t）保持不變，而達峰濃度（Cmax）略低于單用二甲雙胍。提示兩藥之間無明顯的相互作用，聯(lián)合用藥時無需調整劑量。根據(jù)PK/PD 分析表明，與單藥相比，兩藥聯(lián)合可進一步改善T2DM患者的血糖控制效果[11]。

3 Dorzagliatin 在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中的降糖效果

在健康受試者服用Dorzagliatin 的單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、單次劑量遞增（SAD）的Ia 期試驗中[6]，6 個劑量組（5、10、15、25、35、50mg）受試者隨機按4：1 比例分為受試組和安慰劑組，服藥連續(xù)評估3 天，PD 結果顯示平均葡萄糖AUC（0～24h）呈藥物劑量依賴性降低，其中50mg組血糖降低幅度最大。PK 結果顯示Cmax從5mg 劑量時的62.6ng/mL 增加到50mg 時 的582.0ng/mL，說明Dorzagliatin 在5～50mg 時藥物血藥濃度與給藥劑量呈線性藥代動力學的特點。該研究還顯示Dorzagliatin 在體內具有良好的藥效學和線性藥代動力學，能有效控制24h 血糖，提高T2MD 患者的血糖敏感性。

Ⅰb 期臨床試驗是多劑量遞增（MAD）給藥[7]，受試者被隨機分為5 個不同劑量組，每組按4:1 接受Dorzagliatin 及安慰劑治療，受試者在第1 天和第8 天按照qd 給藥，第3～7 天按照bid 給藥，連續(xù)給藥8 天。PD 顯示，24h 血糖AUC 可呈藥物劑量依賴性降低，表明Dorzagliatin 有24h 調節(jié)血糖的能力。試驗也提示Dorzagliatin 25mg bid/qd 是合適給藥劑量，是提高胰島β 細胞功能的最小有效劑量。

在Ⅰc 臨床試驗中，24 例T2DM 患者被隨機分配接受Dorzagliatin 75mg（bid/qd）治療28 天并停藥3 天。結果顯示，在第28 天，兩種方案均觀察到患者糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著降低（75mg Bid降低0.79%，75mg qd 降低1.22%）。bid 和qd 組患者的空腹血糖（FPG）分別比基線降低1.20mmol/L和1.51mmol/L，餐后2h 血糖（PBG）比基線降低2.48mmol/L 和5.03mmol/L，葡萄糖AUC0～24h比 基線降低18.59%和20.98%。表明Dorzagliatin 單藥治療能顯著降低HbA1c、FPG 和PBG，并顯示出良好的24h 血糖控制能力。兩種方案的穩(wěn)態(tài)胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA2β）參數(shù)分別提高36.31%和40.59%，動態(tài)狀態(tài)參數(shù)ΔC30/ΔG30 分別提高24.66%和167.67%，表明Dorzagliatin 能改善胰島β 細胞功能。此次試驗表明人體對Dorzagliatin 的兩種給藥方案耐受性良好，Dorzagliatin 在人體內具有良好的藥代動力學特征，可改善胰島素早相分泌[12]。

在一項Dorzagliatin 單藥治療中國T2DM 患者的劑量范圍、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究中，258 例患者被隨機分為5 組，給予4 種試驗劑量（75mg qd、100mg qd、50mg bid 和75mg bid）和安慰劑治療12 周，安慰劑組HbA1c 與基線相比的最小二乘均值下降0.35%，Dorzagliatin 75mg qd 組HbA1c 下降0.39%，100mg qd 組HbA1c 下降0.65%，50mg bid 組HbA1c 下降0.79%，75mg bid 組HbA1c下降1.12%。與安慰劑組相比，所有Dorzagliatin治療組的HbA1c 均降低明顯，其中以Dorzagliatin 50mg bid 和75mg bid 組的HbA1c 下降最為顯著。試驗也表明75mg bid 組治療12 周后，HOMA-IR和葡萄糖處置指數(shù)得到明顯改善，效果可持續(xù)到治療停止后1 周[13]。

一項Dorzagliatin 聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 患者24 周的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中，將767 例單純使用二甲雙胍血糖控制不佳的患者隨機分組，分別接受 Dorzagliatin 75mg bid 聯(lián)合二甲雙胍（1 500mg/d）、安慰劑bid 和二甲雙胍（1 500mg/d），研究表明Dorzagliatin 聯(lián)合二甲雙胍組的HbA1c 較基線相比降低1.02%，與對照組（0.36%）比多下降0.66%，療效明顯好于對照組的二甲雙胍單藥治療，聯(lián)合用藥后HbA1c 在第4 周開始降低，PBG、FPG的降低幅度均大于對照組，胰島β 細胞功能改善和胰島素抵抗降低終點高于對照組。相對于對照組的治療應答率10.7%，聯(lián)合用藥組治療應答率高于其33.7%，所以Dorzagliatin 聯(lián)合二甲雙胍用藥有更好的治療應答率[14]。

一項Ⅲ期對照研究試驗中，將463 例新診斷的未用藥物治療的T2DM 患者按2:1 比例隨機分為治療組（Dorzagliatin 75mg bid）和安慰劑組，進行24 周的雙盲治療和28 周開放治療（兩組均給予Dorzagliatin 75mg bid 治療）。研究顯示，治療組在24 周時HbA1C 降低了1.07%，較安慰劑組的0.5%多下降0.57%，PBG 降低2.83mmol/L，較安慰劑組多下降2.33mmol/L；在28 周開放性治療期內，Dorzagliatin 治療組的HOMA-IR 持續(xù)性降低[15]。

段瑩利等[16]將2 型糖尿病大鼠分為3 組，實驗組給予Dorzagliatin 30mg/kg，對照組每日以二甲雙胍80mg/kg 灌胃，正常組以等體積的0.9% NaCl 灌胃。連續(xù)給藥4 周后行OGTT，實驗組的血糖濃度達峰時間較對照組提前30min，表明 Dorzagliatin 在體內的吸收作用、降血糖的持續(xù)作用及促進胰島素分泌方面均優(yōu)于二甲雙胍。

Chen 等[17]給予糖尿病小鼠模型單次口服Dorzagliatin（3mg/kg），發(fā)現(xiàn)能降低小鼠的空腹血糖但不增加空腹胰島素的分泌，當加大Dorzagliatin 劑量至13mg/kg 及33mg/kg 時，在降低PBG 和FPG的同時均伴有胰島素分泌增加。以上研究表明，Dorzagliatin 通過激活重組人GK 活性，促進胰島素釋放，增加肝細胞對葡萄糖的攝取來調節(jié)血糖，且降糖效果呈藥物劑量依賴性。

Wang 等[18]研究 了Dorzagliatin 對T2DM 大鼠GK 的影響。試驗中治療組給予Dorzagliatin 10mg/kg 或30mg/kg，結果2h 后兩個劑量組大鼠血糖水平比給藥前分別降低了25%和31%，治療27 天后，兩劑量組的FPG 水平與治療前比較均顯著降低（P＜0.05），說明兩種劑量的Dorzagliatin 都能顯著降低FPG、胰高血糖素和血糖水平；與對照組相比，治療組糖尿病大鼠肝臟中的GK 增加了25%，提示Dorzagliatin能提高機體內GK 活性，改善胰島素抵抗。

4 安全性和耐受性

Dorzagliatin Ⅰ～Ⅲ期的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)不良事件是輕微的，治療中未觀察到嚴重的低血糖事件或藥物相關的嚴重不良事件，未出現(xiàn)血壓急性升高，血液學、泌尿學或臨床生物化學參數(shù)（如肝功能、腎功能和血脂）未出現(xiàn)有臨床意義的異常變化。在12 導聯(lián)心電圖、體檢或生命體征（如收縮壓和舒張壓）檢查上未發(fā)現(xiàn)任何不良反應，研究數(shù)據(jù)顯示機體對試驗劑量的Dorzagliatin 耐受性良好，對于具有不同腎臟指數(shù)水平的糖尿病腎臟疾病患者，使用Dorzagliatin 不需要調整劑量[6，13～15，19]。

5 小結

我國T2DM 患者數(shù)量龐大，每年新增患者不斷增多，慢性并發(fā)癥引起的病死率也逐年上升，給患者和社會都帶來巨大負擔。目前治療T2DM 的口服藥物較多，藥物不良反應也較多，如胃腸道副作用、低血糖、心力衰竭等。由我國華領醫(yī)藥自主研發(fā)的Dorzagliatin，是全球首個進入Ⅲ期臨床試驗的口服GKA，對肝臟、胰腺有雙重作用，調節(jié)胰島素和腸中的GLP-1 分泌，在人體有良好的藥代動力學和藥效學特征，能改善葡萄糖處置指數(shù)，降低HOMAIR，提高β 細胞功能，改善T2DM 患者損傷的GK功能，提高血糖控制效果。臨床試驗過程中無嚴重低血糖反應及其他嚴重不良事件，有良好的安全性和耐受性，成為治療T2DM 的新靶點藥物，既可以用于初發(fā)和早期T2DM 患者，也可以采用糖尿病個性化治療的方案與當前臨床使用的降糖藥聯(lián)合使用，且腎功能不全患者無需調整劑量，值得推廣。