周 悅 李 威 李海平

1.北華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林吉林 132013；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林吉林 132001

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以癡呆為主要癥狀的多因素神經(jīng)退行性疾病，是由于多個大腦區(qū)域的神經(jīng)元死亡而導(dǎo)致認知障礙，造成患者的個人生活、社會交往和工作能力明顯改變。由于世界人口的持續(xù)增長及老齡化社會的日益加劇，這種悲劇性疾病正成為公共衛(wèi)生專家關(guān)注的主要問題，已成為人類第五大死亡原因[1]。盡管對AD 的研究已經(jīng)超過上百年，但臨床試驗的失敗已成為常態(tài)，已知的治療策略仍處于初級階段。即使美國食品藥物管理局于2021 年6 月加速批準(zhǔn)了針對AD 的新藥阿杜卡努單抗用于臨床治療，但目前仍缺乏關(guān)于臨床效果和認知改善的數(shù)據(jù)，并且其安全性也令人擔(dān)憂[2]。同時，目前新的治療方法表明，對單一靶點起作用的藥物可能不足以治療多因素神經(jīng)退行性疾病。祖國醫(yī)學(xué)因其標(biāo)本兼治、多靶點、多層次、多途徑、毒副作用少的治療特點，得到了眾多醫(yī)者的認可。石菖蒲因具有化痰開竅、醒神益智的作用而逐漸被醫(yī)學(xué)界知曉[3]。本文梳理石菖蒲防治AD 的可能機制，以期為防治AD 提供理論依據(jù)。

1 基于凋亡與自噬保護神經(jīng)元

細胞凋亡是一種嚴格調(diào)控的細胞程序性死亡事件，需要促凋亡胱天蛋白酶家族、抗凋亡Bcl-2 家族等的協(xié)同工作，進而促進組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持[4]。歐陽恩鴻等[5]研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲揮發(fā)油的主要活性成分——β-細辛醚通過上調(diào)Bcl-2/Bax 的相對表達量，下調(diào)胱天蛋白酶家族的表達來發(fā)揮抗凋亡作用，提高神經(jīng)細胞的生存率，改善β 淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認知障礙。此外，另一種有效的神經(jīng)保護過程是自噬，可消除受損的細胞器和異常蛋白質(zhì)聚集體，但過度的自噬激活會加速細胞死亡。β-細辛醚可增加AD 大鼠腦內(nèi)與自噬水平呈正相關(guān)的蛋白，如微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅰ/Ⅱ、膜突蛋白樣Bcl-2 作用蛋白1、PTEN 誘導(dǎo)激酶1和Parkin 蛋白的含量，減少與自噬水平呈負相關(guān)的蛋白P62 含量，從而增強自噬活性，促進選擇性自噬作用及有絲分裂吞噬，清除受損線粒體[6]。另有研究認為，石菖蒲通過抑制自噬，減少模型小鼠海馬區(qū)自噬小體的數(shù)量，最終實現(xiàn)認知改善[7]。綜上，石菖蒲可能的最終作用目標(biāo)是促進靶向自噬、抑制異常過度自噬，力求有效清除受損的細胞器、淀粉樣前體蛋白、衰老蛋白-1 等物質(zhì)，從而逆轉(zhuǎn)認知缺陷。另外，石菖蒲揮發(fā)油提取物亦可通過上調(diào)巢蛋白、微管相關(guān)蛋白、酪氨酸蛋白激酶B、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子3 的表達，以促進細胞生長、分化，修復(fù)神經(jīng)元損傷[8]。由此認為，石菖蒲的保護神經(jīng)元作用可能與調(diào)節(jié)細胞凋亡和自噬活動、營養(yǎng)神經(jīng)元等多條途徑有關(guān)。

2 改善神經(jīng)元突觸重塑

突觸是神經(jīng)元之間的特化區(qū)域，是大腦記憶存儲和信息傳遞的基本單位。突觸可塑性使突觸能夠根據(jù)神經(jīng)活動改變其結(jié)構(gòu)和功能，以便適應(yīng)不同的環(huán)境，優(yōu)化認知功能。可溶性β 淀粉樣蛋白低聚物和可溶性Tau 蛋白都具有很強的神經(jīng)毒性，會減少突觸的數(shù)量和降低突觸可塑性，進而導(dǎo)致認知功能障礙[9]。突觸可塑性的維持得益于突觸相關(guān)蛋白、離子、神經(jīng)遞質(zhì)、受體等的物理化學(xué)變化。有研究指出，石菖蒲改變突觸后致密蛋白95、突觸前膜生長相關(guān)蛋白43、囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白和突觸素等突觸相關(guān)蛋白的表達來促進突觸的再生[10]。另外，β-細辛醚可上調(diào)N-甲基-D-天冬氨酸受體2B 亞基，使細胞內(nèi)Ca2+增加，進而調(diào)節(jié)Wnt 通路，上調(diào)基因Arc/Arg3.1 和Wnt7a 蛋白的表達，最終促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放、增加大鼠海馬神經(jīng)元成熟樹突棘和突觸的數(shù)量，以此挽救鉛誘導(dǎo)的大鼠空間記憶功能受損[11]。然而，突觸前后神經(jīng)元之間的黏附改變也是突觸可塑性的重要環(huán)節(jié)，因此石菖蒲是否對該環(huán)節(jié)有影響值得關(guān)注。

3 調(diào)控中樞膽堿能系統(tǒng)

神經(jīng)元之間靠神經(jīng)遞質(zhì)溝通，乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）是腦組織中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要功能是保持意識的清醒狀態(tài)，對記憶、學(xué)習(xí)、認知等高級智能活動意義重大。當(dāng)AD 發(fā)病時，腦內(nèi)乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）活性降低，而Ach 酯酶（acetylcholine esterase，AchE）活性增高，造成Ach的合成、釋放和儲存減少，進而引起以認知功能障礙為主的各種臨床表現(xiàn)[12]。因此，調(diào)節(jié)ChAT 及AchE 的活性，增加Ach 的含量可能成為治療AD 的切實靶點。趙健邦[13]實驗結(jié)果表明，石菖蒲水煎液、石菖蒲揮發(fā)油、β-細辛醚均能夠增加內(nèi)源性神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）含量，一方面NGF 營養(yǎng)膽堿能神經(jīng)元，另一方面NGF 促進膽堿能纖維數(shù)量的增加，提高AD 模型大鼠海馬ChAT 的活性，抑制過高的AchE 的活性，以此來修復(fù)中樞膽堿能損害，其他研究也得到相似結(jié)論[10，14]。因此，石菖蒲對膽堿能系統(tǒng)的作用目前得到認可，但其具體作用機制值得更深入研究。

4 抗氧化應(yīng)激

大腦是人體耗氧量最高的器官，盡管其只占體重的2%～3%，卻消耗了機體基礎(chǔ)代謝的20%～25%，因此大腦極其容易受到氧化應(yīng)激的損傷[15]。氧化應(yīng)激是一種自由基的產(chǎn)生與消除之間的嚴重失衡，導(dǎo)致活性氧過度積累，神經(jīng)元的脂類、蛋白質(zhì)和核酸等重要成分被氧化，最后造成突觸和神經(jīng)元功能異常[16-17]。目前，研究者們多關(guān)注于石菖蒲對超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶的影響。王博林等[18]證實了β-細辛醚能夠增加過氧化氫酶及超氧化物歧化酶水平，提高AD 模型大鼠的抗氧化能力，減少缺氧誘導(dǎo)因子-1α 積累，以此改善AD 大鼠模型的病理狀態(tài)和癥狀表現(xiàn)。也有報道顯示，石菖蒲水提取物亦能增加血清超氧化物歧化酶水平，并且同時降低血清脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物-丙二醛水平，從而改善癡呆癥狀小鼠的認知老化[19]。

5 抗神經(jīng)炎癥

一些炎癥介質(zhì)甚至在臨床癥狀出現(xiàn)之前的較長時間就已發(fā)生變化[20]。雖然適當(dāng)?shù)哪z質(zhì)細胞激活有益于預(yù)防AD 的發(fā)生，但其過度慢性激活則會引發(fā)異常炎癥反應(yīng)，并且二者會形成正反饋環(huán)路，從而產(chǎn)生大量細胞因子、趨化因子和神經(jīng)毒素，并且增加分泌酶β、分泌酶γ 以使β 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生增加，同時也會觸發(fā)Tau 蛋白過度磷酸化，最終造成異常的神經(jīng)病理學(xué)改變。α-細辛醚可阻止星形膠質(zhì)細胞的激活，降低白細胞介素-1β 和白細胞介素-6 等促炎性細胞因子水平，改善APP/PS1 小鼠的行為學(xué)缺陷[21]。Zhong 等[22]研究提示，石菖蒲分離純化的新型多糖ATP50-3 可抑制脂多糖誘導(dǎo)的Toll 樣受體4 介導(dǎo)的MyD88/NF-κB、PI3K/Akt 通路，阻礙小膠質(zhì)細胞的過度激活，減少各種促炎性細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。然而，大多數(shù)研究卻表明PI3K/Akt 通路的激活可抑制小膠質(zhì)細胞激活、減輕神經(jīng)炎癥[23]，所以需要更多的動物實驗探究該靶點的作用機制。此外，劉姚等[24]發(fā)現(xiàn)，石菖蒲亦可升高血清抗炎因子白細胞介素-10 水平。由此可見，作用于多種通路以抑制膠質(zhì)細胞過度激活，協(xié)調(diào)促炎性細胞因子與抗炎因子水平是石菖蒲防治AD 的重要靶點之一。

6 改善腸道微生態(tài)系統(tǒng)

近年來，“微生物群-腸道-大腦軸”一直是重要研究的主題，其中微生物群是關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。AD 患者的腸道菌群最顯著的變化是抗感染細菌物種豐度減少，而促炎細菌物種豐度增加，誘發(fā)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身炎癥反應(yīng)[25-26]。因此，恢復(fù)和重塑腸道微生態(tài)系統(tǒng)可能成為治療AD 的戰(zhàn)略突破。林路寧等[27]證實了石菖蒲水提物可通過調(diào)節(jié)維生素、氨基酸代謝相關(guān)的通路改善3xTg-AD 模型小鼠腸道微生物群組成和豐度，增加腸道微生物多樣性，最終減輕模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。此外，以石菖蒲為主要成分的黃連解毒湯可降低擬桿菌門等促炎細菌的豐度，增加乳酸桿菌等抗炎細菌的豐度，從而調(diào)節(jié)模型小鼠腸道菌群，緩解模型小鼠的癥狀[28]。盡管如此，腸道微生物和AD 二者之間相互作用的一系列問題仍有待深入研究，并且針對石菖蒲對微生物群-腸道-大腦軸的影響及其作用機制仍然值得學(xué)者們進行再思考、再認識。

7 結(jié)論與展望

AD 是威脅老年人健康、產(chǎn)生依賴的主要原因，已成為社會關(guān)懷和全球健康的主要挑戰(zhàn)之一。同時，由于現(xiàn)有西藥的局限性，迫切需要尋找具有突破性的新療法。因此，臨床對中醫(yī)藥的興趣和接受度與日俱增。中藥石菖蒲的藥理作用及臨床用途廣泛[29]。近年來，石菖蒲被普遍用來醒神益智已被驗證，有望成為防治AD 的新藥物。如前所述，石菖蒲的抗AD 作用可能主要與保護神經(jīng)元、改善神經(jīng)元突觸重塑、調(diào)控中樞膽堿能系統(tǒng)、抗神經(jīng)炎癥、抗氧化應(yīng)激和改善腸道微生態(tài)系統(tǒng)等作用相關(guān)，并且石菖蒲是通過多種致病機制、不同靶點來改善這種多重因素綜合作用所致的結(jié)果。本文將為石菖蒲的進一步開發(fā)利用提供參考依據(jù)，為提高AD 治療的認知提供了更廣闊的思路。

然而石菖蒲的化學(xué)成分相當(dāng)復(fù)雜，一直以來對石菖蒲的研究主要集中在揮發(fā)性成分上，對其非揮發(fā)性成分的關(guān)注較為有限。另外，其傳統(tǒng)的用法是水煎劑，揮發(fā)性成分會丟失，這對藥物質(zhì)量產(chǎn)生的影響尚不清楚。因此，目前對石菖蒲藥理機制、非揮發(fā)性成分、藥代動力學(xué)特征的研究還不夠深入。同時石菖蒲也可能存在致癌、致畸和致突變等毒性，但目前尚缺乏大量的動物毒性試驗來探討石菖蒲的急、慢性毒性。因此，需要進一步設(shè)計更有意義的研究來探索石菖蒲的毒理學(xué)參數(shù)，并且在臨床應(yīng)用中應(yīng)把握好療效與毒副作用的平衡。盡管醫(yī)學(xué)界在AD 可能的致病因素和機制方面投入了大量的精力和金錢，但由于AD 是多因素、多環(huán)節(jié)及多途徑導(dǎo)致神經(jīng)功能損害，仍然可能有重要環(huán)節(jié)尚未被揭示，且目前尚無理想的實驗動物模型能夠完全模擬AD 的病理過程。綜合考慮，無論是從物質(zhì)基礎(chǔ)、發(fā)病機制還是臨床療效上，都需要跨學(xué)科的研究及多學(xué)科的合作，運用前沿的技術(shù)和手段，改進和解決目前研究中的許多不足。針對多種途徑、組合藥物的治療策略應(yīng)將是未來AD 預(yù)防或姑息治療的關(guān)鍵?？偠灾瑢で蟾鼮橛行У募夹g(shù)和手段，仍然任重而道遠。