高 彤 段向東 齊尚鋒

1 中西醫(yī)對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識

“痛風(fēng)”中醫(yī)病名首見于金元四大家之一元代醫(yī)家朱震亨的著作《格致余論·痛風(fēng)論》記載:“彼痛風(fēng)者,大率因血受熱已自沸騰,其后或涉冷水,或立濕地,或扇取涼,或臥當(dāng)風(fēng)。寒涼外摶,熱血得寒,污濁凝澀,所以作痛,痛則夜甚,發(fā)于陰也”,他認(rèn)為“痛風(fēng)”是由先天體虛加感受外邪,致痰濕滯留經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)而發(fā)病。痛風(fēng)相關(guān)癥狀的記載還見于中醫(yī)學(xué) “痹證、腳氣、白虎歷節(jié)風(fēng)”等相關(guān)論述。國醫(yī)大師朱良春提出“濁瘀痹”,他認(rèn)為此病與西方醫(yī)學(xué)中“gout”相當(dāng),指出痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者平素有嗜酒、多食膏粱厚味的習(xí)慣,病機為臟腑升清降濁功能失衡,濕濁瘀滯內(nèi)阻,痰濕阻滯經(jīng)脈而發(fā)病[1]。中醫(yī)藥治療此病歷史悠久,留下諸多名方、驗方、經(jīng)驗思路,資源豐富傳世,供后人繼承發(fā)揚。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Gouty arthritis,GA)是因體內(nèi)嘌呤物質(zhì)代謝異常,血尿酸水平增高,后尿酸鹽結(jié)晶(Monosodium urate,MSU)沉積于關(guān)節(jié)各處組織中引起的反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎癥。據(jù)最新研究結(jié)果顯示,國內(nèi)痛風(fēng)和高尿酸血癥患病率分別為1.1%和13.3%,且男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性水平[2,3]。GA多見于足部第一跖趾關(guān)節(jié),也可發(fā)生于其他較大關(guān)節(jié)?；颊卟“l(fā)后可見關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛癥狀,部分患者還可伴隨關(guān)節(jié)功能障礙,若未能及時治療,可造成永久性的關(guān)節(jié)損傷甚至致殘?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,GA患者長時間處于高尿酸血癥狀態(tài),MSU析出沉積(多呈現(xiàn)針狀結(jié)晶),分布在關(guān)節(jié)內(nèi)各處組織。GA經(jīng)飲食控制、休息等一般治療后,癥狀緩解進入間歇期,在急性發(fā)作與緩解中交替。隨著長時間反復(fù)發(fā)作,GA進入慢性遷延期,關(guān)節(jié)可表現(xiàn)為畸變,甚至致殘。在GA急性發(fā)作與緩解中,固有免疫應(yīng)答引起白細(xì)胞大量聚集患處,溶酶體等誘使組胺、補體蛋白、多種趨化因子釋放,可使炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP等局部生成,觸發(fā)有關(guān)免疫信號通路致使損傷;而適應(yīng)免疫應(yīng)答也使G-CSF及趨化因子召集白細(xì)胞,促使T細(xì)胞及IL-10、IL-12、IFN-γ、IL-17及TGF-β免疫炎癥因子,Ig-M抗體致使MSU匯聚沉積,兩大免疫應(yīng)答協(xié)同配合發(fā)揮作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)中NO-、OH-、過氧化物離子(ROO-)和醇鹽離子(RO-)增多,超氧化物歧化酶和還原型谷胱甘肽降低活性,NO-等與組織中活氧結(jié)合釋放過氧亞硝酸鹽離子破壞正常細(xì)胞修復(fù)增生。白細(xì)胞對MSU觸發(fā)的炎性反應(yīng)時間延長,MSU清除被抑制,也造成白細(xì)胞超量募集,影響GA病情的轉(zhuǎn)歸。同時MSU沉積可導(dǎo)致血中鈣、磷等元素代謝紊亂,缺乏骨保護素,血清骨鈣素過分泌。腸道菌群影響嘌呤、尿酸的生成與排泄,也將誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng),參與GA發(fā)生[4]。

GA患者經(jīng)準(zhǔn)確診斷并規(guī)范治療后有一定可逆性,可正常生活[5]。常規(guī)藥物治療無效的患者,痛風(fēng)石甚至可造成竇道,易發(fā)生感染,這種情形應(yīng)考慮選擇手術(shù)治療。關(guān)節(jié)鏡術(shù)式多用于急性痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎,效果明確。圍手術(shù)期及后續(xù)仍以降尿酸為主的內(nèi)科治療,當(dāng)前的各類西藥雖可短期有效緩解局部癥狀,但療效短暫,毒副作用較大且易反復(fù)發(fā)作[6]。中醫(yī)藥療法相比西藥治療胃腸道刺激小,肝腎功能損害輕。本文基于中醫(yī)理論同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念技術(shù),探索關(guān)節(jié)鏡術(shù)后更安全有效的痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎治療方法。

2 臨床治療

2.1 西醫(yī)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療

關(guān)節(jié)鏡有較多優(yōu)勢:①視野良好,鏡下可觀察關(guān)節(jié)內(nèi)的MSU沉積及關(guān)節(jié)內(nèi)各部位受累情況;②使用電動刨削、射頻汽化等工具清理MSU受累組織,切除病變滑膜以緩解局部癥狀;③充分沖洗,大量流動的生理鹽水充盈關(guān)節(jié),帶走MSU沉積物,清理更為徹底;④切口小,創(chuàng)傷小,發(fā)生并發(fā)癥或感染可能性極低[7]。關(guān)節(jié)鏡術(shù)式適用于膝關(guān)節(jié)已沉積形成一定數(shù)量或體積的痛風(fēng)石,造成疼痛、功能不穩(wěn)等癥狀,且保守治療無效的患者,如不行手術(shù)治療,痛風(fēng)石破壞關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu),造成潰爛而易發(fā)感染,還壓迫關(guān)節(jié)周圍神經(jīng)。關(guān)節(jié)鏡選擇皮膚完整時進行,否則影響手術(shù)效果[8]。尿酸鹽的溶解度與溫度存在正相關(guān)非線性關(guān)系,相對于25 ℃時尿酸鹽在水中的溶解度,升溫至37 ℃時的溶解度可增至2倍,有醫(yī)師手術(shù)時將生理鹽水加熱至37 ℃并持續(xù)灌注沖洗[9]。MSU在堿性溶液中溶解度更大,張效風(fēng)等[10]報道采用低濃度碳酸氫鈉溶液進行關(guān)節(jié)腔灌洗,可更好協(xié)助去除痛風(fēng)結(jié)晶。

2.2 中藥治療

中醫(yī)認(rèn)為,GA多為本虛標(biāo)實,血熱為本,風(fēng)寒濕邪為標(biāo),可從清熱利濕思路入手。清熱利濕之法相關(guān)報道較多,各地所用方劑不盡相同,均取得較好臨床效果。任忠陸[11]納入40例患者分組研究,觀察組術(shù)后服用四妙散總優(yōu)良率高于對照組,血尿酸(UA)、CRP、IL-6指標(biāo)水平顯著低于對照組。李學(xué)峰等[12]納入72例患者,郭群生等[13]納入64例患者分組研究,觀察組術(shù)后均使用祛濕化瘀解毒定痛湯,2項研究顯示觀察組證候評分(關(guān)節(jié)活動度、腫脹、疼痛)均降低,治療總有效率較高,李學(xué)峰等[12]加入膝關(guān)節(jié)Lysholm評分、UA、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、CRP評價,治療組 UA、ESR較對照組降低明顯,CRP不明顯。熊其林等[14]納入84例患者分組研究,術(shù)后觀察組服用清痹活血方,總有效率高于對照組,治療后研究組的CRP、EST、UA和lysholm評分優(yōu)于對照組。王波等[15]納入64例患者分組研究,觀察組關(guān)節(jié)鏡術(shù)后服用蠲痹歷節(jié)清方,觀察組總有效率與對照組基本相當(dāng),觀察組 Lysholm 評分升高,VAS、UA降低更明顯。王海俠[16]納入92例患者分組研究,觀察組術(shù)后服用清熱通痹除濕方(萆薢、土茯苓、威靈仙、川牛膝等藥)治療,總有效率高于對照組,Lysholm、VAS、UA、ESR都明顯優(yōu)于對照組。張智等[17]納入44例患者平均分組,觀察組術(shù)后使用自制加味金黃散中藥熏洗患肢,2組患者VAS、Lysholm評分、膝關(guān)節(jié)活動度較術(shù)前都有明顯改善,白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、UA、ESR、CRP降低,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組術(shù)后3個月的癥狀改善要優(yōu)于對照組,提示GA術(shù)后行中藥熏蒸治療有益于關(guān)節(jié)功能的改善;術(shù)后為期1年的隨訪中,所有患者均無復(fù)發(fā),初步證實中藥熏蒸對于GA關(guān)節(jié)鏡術(shù)后治療是有效的,但中藥熏蒸治療的周期與臨床療效關(guān)系及安全性需進一步深入研究。羅玉明等[18]收治26例患者,均在關(guān)節(jié)鏡術(shù)后常規(guī)治療手段后加外用自制中藥封包,所觀察的各項指標(biāo)在不同時間節(jié)點的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,中藥封包外敷治療膝痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎鏡下清理及滑膜切除術(shù)后取得了良好的臨床效果,但此項研究樣本數(shù)較少,需進一步大樣本數(shù)據(jù)或多中心的研究,及前瞻性的對照研究,才有更好的說服力。總之,目前關(guān)節(jié)鏡治療術(shù)后結(jié)合中藥效果良好,有較多研究數(shù)據(jù)支撐,安全性可。可根據(jù)患者疾病情況,選擇適合患者的方劑,以促進患者更好康復(fù)。

2.3 中藥功效及現(xiàn)代藥理分析

四妙散是下焦?jié)駸嶙C的常用方,根據(jù)病情多有化裁。其中蒼術(shù)祛濕健脾,疏風(fēng)散寒;赤芍活血祛瘀、涼血止痛;牛膝壯骨疏絡(luò);薏苡仁清痹除濕,祛毒清瘀;土茯苓通筋除濕,清濁止痛;知母、黃柏祛濕解熱毒,瀉火除蒸愈瘡;地龍疏絡(luò)瀉火,共奏利水清痹、瀉熱止痛之功效。多項研究表明,黃嘌呤氧化酶(XOD)是尿酸代謝重要調(diào)控酶,它可催化形成尿酸致使體內(nèi)尿酸水平升高,引發(fā)癥狀發(fā)作,XOD還可通過級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)生成活性氧,活性氧與炎癥、細(xì)胞損傷等有關(guān)[19]。而中性粒細(xì)胞是募集、浸潤組織的主要炎癥細(xì)胞,它促進炎癥反應(yīng)、疼痛和進行性組織損傷的級聯(lián)放大。蒼術(shù)可降低 XOD 活性有關(guān)[20],也能顯著抑制IL-6、IL-8、TNF-α、COX代謝產(chǎn)物前列腺素E2的過度表達(dá)[21]。牛膝含有的牛膝總皂苷能夠降低尿酸水平,發(fā)揮抗痛風(fēng)作用[22]。赤芍含有的芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、丹皮酚等活性物能有效降低小血管中凝血因子活性及血小板、紅細(xì)胞黏著附壁性,增加局部血管NO含量,起到血管舒張、穩(wěn)定微循環(huán)的作用[23];秦燕勤等[24]發(fā)現(xiàn)芍藥苷可降低炎癥因子(MMP-9、IL-1β、IL-23、IL-6)的水平從而減輕炎癥反應(yīng),降低炎癥破壞。薏苡仁中有效成分通過降低血管通透性發(fā)揮抗炎作用,調(diào)控IKK/NF-κB信號通路,降低相關(guān)多種炎癥因子分泌水平,另外薏苡仁也能使抗氧化酶活性降低,COX含量減少,說明其可通過抑制促炎性因子表達(dá)、抗氧化來發(fā)揮治療GA的作用[25]。落新婦苷是土茯苓的主要有效成分,根據(jù)臨床用藥規(guī)律分析,土茯苓是治療濕熱蘊結(jié)型GA的高頻藥物,5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)是炎性介質(zhì)白三烯(Leukotrienes,LTs)生成的核心酶,一項網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,落新婦苷對5-LOX有著抑制作用,PI3K作為某中心信號傳導(dǎo)酶,牽涉免疫細(xì)胞功能的多方面功能,落新婦苷的治療作用可能與抑制PI3K通路相關(guān)[26]。其他方劑中出現(xiàn)的高頻中藥里,黃柏提取物中黃連素為主要活性成分,能顯著降低高尿酸血癥模型小鼠的UA水平,并降低肝臟XOD活性,還能抑制炎癥因子(IL-2、TNF-2)表達(dá)[27]。另有研究顯示UA水平受胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)影響,具有雙向調(diào)節(jié),IR可能導(dǎo)致鈉和尿酸在腎小管增加重吸收作用,并降低腎臟尿酸清除率誘發(fā)無癥狀高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)[28]。2項動物實驗研究表明,黃連素能調(diào)整胃腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌豐度,通過促進有益菌增殖和改善其他微生物環(huán)境,加速新陳代謝,減輕因腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[29,30]。威靈仙祛濕止痛,效專力猛,可作為治療各類痹證的要藥,其能降低UA水平、減少MSU沉積和炎性細(xì)胞浸潤反應(yīng),可能與其抑制TNF-α炎癥因子和COX-2活性有關(guān)[31]。

3 結(jié)語

本文從臨床研究出發(fā),根據(jù)中西醫(yī)對GA不同角度的認(rèn)識,結(jié)合文獻發(fā)現(xiàn)治療關(guān)節(jié)鏡術(shù)后結(jié)合中藥治療痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎的方藥,以四妙散為代表,蒼術(shù)、赤芍、牛膝、薏苡仁、土茯苓、黃柏等中藥材包含落新婦苷、黃連素、槲皮素、牛膝總皂苷、芍藥苷等中藥單體抗炎作用主要通過抑制PI3K通路、IKK/NF-κB通路,COX-2蛋白過度表達(dá),降低關(guān)節(jié)滑液或血清炎癥因子(TNF-α、NO、IL-6、IL-8、IL-1β、IL-23、MMP-9等)水平;通過抑制XOD關(guān)鍵酶活性以減少尿酸生成;促進尿酸轉(zhuǎn)運蛋白和腎小管重吸收增加尿酸排泄;芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等物質(zhì)可穩(wěn)定微循環(huán),甚至有些中藥單體通過調(diào)控IR及增加腸道有益菌群豐度進而降低血尿酸水平?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)微創(chuàng)術(shù)式關(guān)節(jié)鏡可去除膝關(guān)節(jié)中目視下大部分尿酸鹽沉積物,再與中醫(yī)藥結(jié)合協(xié)同治療,以求“標(biāo)本兼治”。中醫(yī)藥是幾千年來中華民族與疾病長期斗爭,經(jīng)過歷代醫(yī)家實踐積累,匯聚前人經(jīng)驗教訓(xùn)而形成的寶貴物質(zhì)及精神財富,是中華民族傳統(tǒng)文化里不可或缺內(nèi)容。目前西藥僅能短暫緩解GA癥狀,難以根治,且長期服用化學(xué)合成藥物后易產(chǎn)生耐藥性和毒副作用的情況相比,中藥已通過多項研究證實可通過多靶點、多途徑治療GA,部分中藥單體被證實在緩解GA急性發(fā)作癥狀同時還有保護肝腎功能、減輕胃腸道反應(yīng)的作用。目前,針對GA的中藥方劑的研究仍不夠豐富,未來將隨著后續(xù)科研水平提升,更深入地研究發(fā)現(xiàn)更多、療效更好的中藥和方劑用于治療GA,且應(yīng)注重符合臨床實際運用的中藥成果轉(zhuǎn)化,為醫(yī)生和GA患者帶來更多選擇。