參附注射液對膿毒性休克患者早期血流動力學影響的Meta分析*

邢 帥 張盼盼 邵旭鵬 陸佳敏 范開亮△

（1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014；2.山東省濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟南 250200；3.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355）

膿毒癥是因機體遭受感染引發(fā)反應失調導致危及生命的器官功能損傷［1］。膿毒性休克是在此基礎上進行性加重，引起循環(huán)衰竭及多器官功能障礙，其發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生發(fā)展多與炎癥反應失衡、免疫功能紊亂、凝血功能障礙、細菌內毒素（LPS）移位等病理因素及存在的基礎疾病有關［2］。目前，臨床對于膿毒性休克患者常通過積極液體復蘇、機械通氣、足量的抗生素、正性肌力藥物、營養(yǎng)支持及應用糖皮質激素等治療［1］，可有效地降低膿毒性休克的死亡率。

膿毒性休克屬于中醫(yī)學“厥證”“脫證”“厥脫證”等范疇［3］，參附注射液具有回陽救逆、益氣固脫的功效，適用于陽氣暴脫的厥脫證，可緩解臟器功能損傷，增強機體免疫力，常用于治療重癥感染疾病。多項臨床研究表明［4-5］，盡早應用參附注射液可以減少升壓藥物的使用，并能夠有效糾正循環(huán)衰竭及休克狀態(tài)，減少多臟器衰竭的發(fā)生率。本研究采用Meta 分析方法探討膿毒性休克患者應用參附注射液對其早期（治療后24 h）血流動力學的影響，為參附注射液在改善膿毒性休克血流動力學方面提供證據(jù)支持及參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1）納入標準：參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［2］，對于性別及年齡不設限。干預措施：對照組根據(jù)指南使用常規(guī)治療，觀察組（參附組）在對照組的基礎上加用參附注射液。對照組及觀察組均給予PICCO 進行血流動力學監(jiān)測。結局指標：監(jiān)測兩組在治療24 h 后心指數(shù)（CI）、體循環(huán)血管阻力指數(shù)（SVRI）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）、平均動脈壓（MAP）、血乳酸（Lac）、中心靜脈壓（CVP）的變化。研究類型均為RCT 研究，納入研究的文獻語言限定為中文、英文文獻，所有研究分配方案隱藏及盲法不限。2）排除標準：動物實驗等基礎性研究；文獻綜述類、經(jīng)驗或個案報道等文章；重復發(fā)表的文章；研究指標前后不一致的研究；無法獲取數(shù)據(jù)資料的研究。

1.2 文獻檢索方法

中文檢索式為（“膿毒性休克” OR “感染性休克” OR “膿毒癥休克”）AND（“參附注射液”），英文檢索式為（“Septic Shock”）OR（“Shen-Fu” AND “shenfu”）。2 位研究者分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)（WanFang）、PubMed、The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫中關于參附注射液治療膿毒性休克的隨機對照研究，檢索時間限定為自建庫以來至2023年1月31日。

1.3 文獻篩查及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)所檢索的文獻，由2位研究者分別通過去除重復文獻、閱讀題目、摘要及全文確定所納入的最終文獻研究，在篩選過程中，若存在異議，2位研究者通過商議決定，若無法達成共識，請第三方介入?yún)f(xié)助解決。提取的資料主要包括第一作者、發(fā)表年限、年齡、樣本量、干預措施及結局指標（CI、SVRI、EVLWI、MAP、Lac、CVP）。

1.4 質量評價

采用Cochrane 偏倚風險評估工具對所納入的9 篇文獻研究進行質量評價，評價的內容包括：1）隨機分配方案的應用；2）分配隱藏的實施；3）是否采用盲法；4）研究結果的選擇性報告；5）數(shù)據(jù)完整性；6）其他偏倚來源。根據(jù)評價的標準，最終分為高風險（H）、低風險（L）、不清楚（U）3 個等級，分別對應實施方法錯誤、實施方法正確及缺少對本部分的描述。

1.5 數(shù)據(jù)分析

使用Review Manger5.3 軟件對所提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析，本研究的結局指標均為計量資料，屬于連續(xù)性變量，故采用均數(shù)差（MD）或標準均數(shù)差（SMD）及其95%的置信區(qū)間（95%CI）表示。先對納入的研究進行異質性檢驗，當P＞0.1，I2≤50%時表明所納入的研究之間異質性不明顯，采用固定效應模型；當P≤0.1，I2＞50%時表明所納入的研究之間存在異質性，則采用隨機效應模型，通過漏斗圖檢驗納入研究之間的發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

通過上述中英文檢索式共檢索出462 篇文獻，去除重復文獻，剔除動物實驗、綜述及Meta 分析，經(jīng)過閱讀文獻摘要及全文最終納入9 篇RCT 研究，均為中文研究，納入病例總數(shù)為629例，觀察組為323例，對照組為306例。文獻篩選流程和結果見圖1。

圖1 Meta分析納入文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況

在所納入的文獻中提取基本資料，包括文獻的作者、各組樣本量、干預措施、對照措施、結局指等。結果見表1。

表1 納入研究基本情況表

2.3 納入文獻的質量評價

9篇RCT研究均為隨機對照試驗，其中2篇按照隨機數(shù)字表進行分組，1 篇按隨機信封法進行分組，6 篇未說明其采用的具體隨機方案。3 篇提及分配隱藏和盲法，均沒有數(shù)據(jù)缺失、選擇性報道和其他偏倚等情況。見圖2、圖3。

圖2 9篇文獻偏倚風險比例圖

圖3 9篇文獻偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩組CI 比較 7 篇［7，9-14］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結局指標CI。從森林圖可以得出兩組CI 的基線期差值無異質性（I2= 0%，P=0.78），選擇固定效應合并基線期的效應量，結果見圖4。在增加CI方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=0.3，95%CI（0.27，0.33），P＜0.000 01］。

圖4 觀察組與對照組CI Meta分析森林圖

2.4.2 兩組SVRI 比較 7 篇［6，8-13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結局指標SVRI。從森林圖可以得出兩組SVRI的基線期差值存在異質性（I2=78%，P=0.000 1），故采用隨機效應合并基線期的效應量，結果見圖5。在增加SVRI方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=63.36，95%CI（3.77，122.94），P=0.04］。

圖5 觀察組與對照組SVRI Meta分析森林圖

2.4.3 兩組EVLWI 比較 6 篇［6-10，13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結局指標EVLWI。從森林圖可以得出兩組EVLWI 的基線期差值存在中度異質性（I2=51%，P=0.07），故采用隨機效應合并基線期的效應量，結果見圖6。在降低EVLWI方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-0.52，95%CI（-0.94，-0.10），P=0.02］。

圖6 觀察組與對照組EVLWI Meta分析森林圖

2.4.4 兩組MAP 比較 3 篇［9，11，13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結局指標MAP。從森林圖可以得出兩組MAP 的基線期差值無異質性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效應合并基線期的效應量，結果見圖7。在增加MAP方面，觀察組要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=2.52，95%CI（0.99，4.06），P=0.001］。

圖7 觀察組與對照組MAP Meta分析森林圖

2.4.5 兩組Lac 比較 8 篇［6-13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結局指標Lac。從森林圖可以得出兩組Lac 的基線期差值存在異質性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機效應合并基線期的效應量，結果見圖8。在降低Lac 方面，觀察組要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = -0.81，95%CI（-1.31，-0.31），P=0.001］。

圖8 觀察組與對照組Lac Meta分析森林圖

2.4.6 兩組CVP 比較 3 篇［6，8，13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結局指標CVP。從森林圖可以得出兩組CVP 的基線期差異存在異質性（I2=98%，P＜0.000 01），故采用隨機效應合并基線期的效應量，結果見圖9。在降低CVP 方面，觀察組要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-7.20，95%CI（-10.34，-4.07），P＜0.000 01］。

2.4.7 敏感性分析 Meta 分析示SVRI、EVLWI、Lac、CVP 的異質性較高，I2分別為78%、51%、93%、98%，通過逐一剔除單項研究并合并其他研究，發(fā)現(xiàn)異質性無明顯下降，敏感性分析提示結果較穩(wěn)健。在納入的9篇文獻中，有2篇［7，13］文獻在給藥方式上為參附注射液持續(xù)泵入，3 篇［9，11，14］文獻其參附注射液給藥方式為100 mL，每12小時1次，4篇［6，8，10，12］文獻其參附注射液給藥方式為100 mL，每日1 次。針對給藥方式對結局指標是否存在影響做了敏感性分析，統(tǒng)計結果無明顯變化，提示較穩(wěn)健。

2.4.8 發(fā)表偏倚 在血流動力學評估中CI 具有重要的監(jiān)測意義，故對其進行發(fā)表偏倚檢驗，關于CI 的研究共納入7 篇［7，9-14］，檢驗是否存在發(fā)表偏倚。見圖10，通過漏斗圖分析，各研究點基本呈現(xiàn)對稱分布，可以說明該Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

目前膿毒性休克死亡率仍高達40%以上［15］，膿毒性休克仍舊是ICU 的主要死亡原因之一，多臟器衰竭和頑固性低血壓是膿毒性休克的主要表現(xiàn)，而早期加強血流動力學支持，盡早地改善組織灌注，能有效降低膿毒性休克患者的病死率［16］。隨著對膿毒癥認識的增加，尤其是在積極的液體復蘇下及時應用抗生素、機械通氣、營養(yǎng)支持以及連續(xù)腎臟替代等措施，使得膿毒癥的治療取得了較好的效果，但有相關研究指出，接近一半的膿毒性休克患者出現(xiàn)心功能不全，其病死率高達70%以上，炎癥反應、內皮細胞功能失衡、氧化應激等均可引起心功能不全［17］。

參附湯具有回陽救逆、益氣固脫的功效，參附注射液是在參附湯基礎上通過化學合成而來，主要成分為紅參和黑附片的提取物人參總皂苷及烏頭類生物堿［18］。人參總皂苷具有強心苷類藥物特性，通過對心肌細胞Na+-K+-ATP 酶的抑制，提高心肌細胞內Ca2+濃度，增強心肌收縮力。人參總皂苷還具有促進前列腺素合成及釋放的作用，通過使血管擴張，達到改善機體微循環(huán)的作用［19］。烏頭類生物堿通過興奮心臟β 受體，增加房室及交感神經(jīng)興奮性，提高心輸出量及平均動脈壓，從而糾正膿毒性休克［20］?，F(xiàn)代藥理研究表明［21］，參附注射液可清除細菌產(chǎn)生的內毒素，減輕毛細管通透性升高引起的組織水腫，提高應激反應時機體糖皮質激素濃度，增強抗炎效果，對多臟器功能衰竭的改善有一定作用。參附注射液能夠抑制膿毒性休克后心肌組織核因子的激活、減少血管緊張素Ⅱ的分泌、抑制腫瘤壞死因子的蛋白表達，且抑制程度與參附注射液的用量成正比關系［22］。研究顯示［23］，早期液體復蘇時聯(lián)合應用參附注射液不但能夠有效提高復蘇成功率，而且能夠防止因應用大劑量血管活性藥物造成腎臟血管收縮導致的腎功能不全，還具有半衰期相對較長、心律失常發(fā)生率低等優(yōu)點。通過提高組織灌注壓、促進氧代謝、清除自由基等“多靶作用”減輕組織細胞炎癥刺激，避免組織細胞結構破壞，從而改善器官功能［24］。

PICCO 作為一種微創(chuàng)式的血流動力學監(jiān)測技術，比無創(chuàng)監(jiān)測方式更加精確，通過及時測量相關血流動力學參數(shù)，更方便容量管理及血管活性藥物的滴定。本研究系統(tǒng)檢索了膿毒性休克患者應用參附注射液的相關文獻，最終納入9 篇文獻進行了Meta 分析，均為RCT 研究。結果顯示，膿毒性休克患者在常規(guī)治療的基礎上早期應用參附注射液能夠有效增加CI、SVRI、MAP，降低CVP、EVLWI、LAC，差異均有統(tǒng)計學意義。提示常規(guī)治療聯(lián)合參附注射液能更好地改善膿毒性休克患者的早期血流動力學。

本研究存在以下的局限性：1）納入的所有研究均為國內研究，可能存在發(fā)表偏倚；2）納入的研究均為單中心RCT；3）僅納入9 篇RCT 研究，納入的實驗研究及樣本量較少；4）部分結局指標的異質性較大。

綜上所述，早期應用參附注射液能夠有效地增加膿毒性休克患者的CI、SVRI、MAP，降低CVP、EVLWI及Lac，對膿毒性休克患者的早期血流動力學具有一定的改善，可為臨床應用參附注射液治療膿毒性休克提供參考，后續(xù)還需納入更多數(shù)量、更高質量的研究予以驗證。