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      《2023年歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南:丁型肝炎病毒》意見要點(diǎn)

      2023-12-08 08:38:06劉慧敏陳文婷李世煉龔紅梅
      臨床肝膽病雜志 2023年11期
      關(guān)鍵詞:共識(shí)抗病毒肝炎

      劉慧敏, 陳文婷, 李世煉, 龔紅梅, 毛 青

      陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所, 重慶市感染病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 重慶 400038

      HDV 是一種缺陷病毒,其需要借用HBsAg,以此完成生命周期來維持感染性。HDV 基因組為單股負(fù)鏈RNA,約有1 700個(gè)核苷酸。最近,國際病毒分類委員會(huì)建議將其歸為Ribozyviria類的Kolmioviridae科Delta病毒屬。在感染的肝細(xì)胞核內(nèi),HDV 利用宿主RNA 聚合酶Ⅱ通過RNA 雙滾環(huán)狀合成方式進(jìn)行復(fù)制。新合成的多聚體線性RNA經(jīng)核酶自我催化剪切,所得單體通過宿主細(xì)胞介導(dǎo)的連接進(jìn)行環(huán)化(圖1)。HDV 在肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制與HBV 無關(guān),體內(nèi)、外的研究表明,即使在沒有HBV 的情況下,HDV 在肝再生的過程中,可能通過肝細(xì)胞分裂來傳遞HDV RNA 而持續(xù)存在。近期在不同的動(dòng)物物種(鳥類、魚類、兩棲動(dòng)物、蛇和無脊椎動(dòng)物)中發(fā)現(xiàn)了幾種HDV 樣病毒,與嗜肝病毒感染并無任何關(guān)聯(lián),這表明HDV 具有悠久的進(jìn)化歷史,HDV與HBV的關(guān)聯(lián)可能是人類特有的。

      圖1 HDV的生命周期Figure 1 HDV life cycle

      HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一,可導(dǎo)致肝病進(jìn)行性發(fā)展惡化。HDV 可與HBV 合并感染健康者或重疊感染慢性HBV 攜帶者。HDV 急性感染嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性肝衰竭,而慢性感染通??蓪?dǎo)致嚴(yán)重的慢性肝炎,加速發(fā)展為肝硬化、失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC),以及終末期肝病的相關(guān)并發(fā)癥。

      歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)發(fā)表首個(gè)關(guān)于HDV 的國際臨床指南[1],是由EASL 理事會(huì)選出專家小組,根據(jù)國際指南標(biāo)準(zhǔn)化方法制定。目前HDV 相關(guān)的大型前瞻性研究數(shù)量有限,相關(guān)診斷工具也正在不斷發(fā)展;許多具體問題數(shù)據(jù)較少,證據(jù)質(zhì)量較低;治療方案也可能隨著Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)而更新。該臨床實(shí)踐指南根據(jù)PICO公式(P:患者、問題或人群;I:干預(yù);C:比較、對(duì)照;O:結(jié)果),每個(gè)主題由兩名專家負(fù)責(zé)制定關(guān)鍵問題。問題提交至29 名成員組成的專家小組后,每個(gè)問題至少獲得75%的同意才能通過批準(zhǔn),否則需要反復(fù)修改、重新提交,最終完成制定。該指導(dǎo)意見主要依據(jù)大量的文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生;若文獻(xiàn)依據(jù)不足,則由專家參考國際會(huì)議摘要進(jìn)行補(bǔ)充。根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心(改編自牛津2011 年證據(jù)分級(jí))的方法,證據(jù)質(zhì)量分為5 個(gè)證據(jù)級(jí)別(levels of evidence,LoE)(表1),推薦分為2個(gè)等級(jí):強(qiáng)(A)或弱(B)(表2)。經(jīng)專家組討論后,提交至Delphi 小組,將75%~95%通過的定義為共識(shí);≥95%通過的定為強(qiáng)共識(shí)。在推薦意見中依次表述為:證據(jù)級(jí)別、推薦等級(jí)、共識(shí)度(部分由EASL 理事會(huì)推薦,但未包含在Delphi 小組調(diào)查中的問題無法達(dá)成共識(shí),標(biāo)記為n.a.)。

      表1 基于牛津循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)分級(jí)(改編自牛津2011年證據(jù)分級(jí))Table 1 Level of evidence based on the Oxford Centre for Evidence-based Medicine(adapted from The Oxford 2011 Levels of Evidence)

      表2 推薦等級(jí)Table 2 Grades of recommendation

      1 篩查

      問題1:HBsAg陽性人群,應(yīng)該如何篩查HDV感染?

      推薦意見:

      (1)所有HBsAg 陽性者,每人應(yīng)至少進(jìn)行一次抗-HDV的篩查(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      (2)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)(如轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性肝病發(fā)生急性失代償)的HBsAg 陽性者,應(yīng)該重新檢測(cè)抗-HDV(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí));持續(xù)存在感染風(fēng)險(xiǎn)的人群可每年進(jìn)行一次抗-HDV的篩查(LoE 5,B,100%強(qiáng)共識(shí))。

      2 診斷

      問題2:哪一種檢測(cè)可以診斷活動(dòng)性的HDV感染?

      推薦意見:

      (3)所有抗-HDV 陽性者,應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)化的高靈敏逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse-transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)方法檢測(cè)HDV RNA,以明確活動(dòng)性HDV感染(LoE 2,A,96%強(qiáng)共識(shí))。

      問題3:急性或慢性HDV 感染者應(yīng)檢測(cè)哪些HBV 標(biāo)志物?

      推薦意見:

      (4)在急性肝炎患者中,應(yīng)檢測(cè)抗-HBc IgM 來區(qū)別是HBV/HDV 合并感染,還是HBsAg 陽性者的HDV重疊感染(LoE 3,A,85%共識(shí))。

      (5)由于HBV 的活化可導(dǎo)致丁型肝炎惡化,因此應(yīng)檢測(cè)HBeAg/抗-HBe 的狀態(tài)及HBV DNA 的水平(LoE 3,A,89%共識(shí))。

      問題4:在丁型肝炎患者的臨床管理中,何時(shí)進(jìn)行侵入性檢查(肝活檢)?何時(shí)進(jìn)行非侵入性檢查(noninvasive test,NIT)?

      說明:

      目前,慢性丁型肝炎(CHD)患者NIT 完全公開發(fā)表的數(shù)據(jù)有限,且很大一部分缺少與肝組織學(xué)的相關(guān)性(LoE 4,96%強(qiáng)共識(shí))。

      推薦意見:

      (6)當(dāng)臨床特征或影像學(xué)無肝硬化依據(jù),且肝活檢有助于患者的治療或判斷肝臟疾病程度時(shí),建議進(jìn)行肝活檢(LoE 3,A,87%共識(shí))。

      (7)NIT可用于評(píng)估晚期肝病,但具體的臨界值尚未確定(LoE 5,B,97%強(qiáng)共識(shí))。

      3 臨床特征和影響因素(圖2)

      圖2 影響HDV感染和疾病結(jié)果的因素Figure 2 Factors influencing the outcome of HDV infection and disease

      問題5:哪些是識(shí)別CHD患者肝病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素?

      推薦意見:

      (8)轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平的升高、晚期肝病、持續(xù)HDV 病毒血癥、高水平血清HBV DNA 和合并病毒感染均是CHD 患者肝病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素;此外,酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝損傷的影響因素(LoE 4,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      問題6:CHD患者應(yīng)如何及何時(shí)進(jìn)行HCC的監(jiān)測(cè)?

      推薦意見:

      (9)對(duì)于晚期肝纖維化或肝硬化患者,無論是否抗HDV 治療,均應(yīng)每6 個(gè)月進(jìn)行一次腹部超聲監(jiān)測(cè)HCC(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      4 患者監(jiān)測(cè)和治療選擇

      問題7:應(yīng)如何監(jiān)測(cè)未治療的CHD患者?

      推薦意見:

      (10)CHD 患者至少每6~12 個(gè)月接受一次肝病檢查(LoE 3,A,96%強(qiáng)共識(shí))。

      (11)病毒學(xué)檢查應(yīng)包括HBsAg、HBV DNA 和HDV RNA的定量檢測(cè)(LoE 5,A,92%共識(shí))。

      問題8:哪些CHD患者應(yīng)該接受抗病毒治療?

      推薦意見:

      (12)所有CHD 患者均應(yīng)抗病毒治療(LoE 3,A,92%共識(shí))。

      (13)失代償期肝硬化患者應(yīng)該進(jìn)行肝移植評(píng)估(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      (14)HCC 患者可考慮個(gè)體化抗病毒治療(LoE 5,B,96%強(qiáng)共識(shí))。

      5 治療方法(圖3)

      圖3 CHD患者的抗病毒治療管理Figure 3 Management of antiviral treatment in patients with CHD

      問題9:哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-α治療?

      說明:

      自20 世紀(jì)90 年代起,IFN-α 就被用于治療CHD。已針對(duì)IFN-α 進(jìn)行了單中心和多中心的臨床研究,雖然僅發(fā)表了兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究,但在臨床收益和安全性方面獲得了長期數(shù)據(jù)(LoE 2,96%強(qiáng)共識(shí))。

      推薦意見:

      (15)所有CHD 和代償期肝病患者,無論是否存在肝硬化,均應(yīng)考慮PEG-IFN-α 治療(LoE 2,A,92%共識(shí))。

      (16)PEG-IFN-α 治療48 周為首選治療方案(LoE 3,A,86%共識(shí))。

      (17)可根據(jù)HDV RNA 和HBsAg的動(dòng)態(tài)變化及治療的耐受性,確定個(gè)體化治療療程(LoE 3,B,96%強(qiáng)共識(shí))。

      問題10:哪些CHD患者可采用BLV治療?

      說明:

      盡管缺乏BLV 長期療效、安全性及治療最佳療程的相關(guān)數(shù)據(jù),但Ⅱ期試驗(yàn)(單用BLV 或BLV+PEG-IFNα聯(lián)合用藥)的初步結(jié)果、BLV單藥治療的Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究均建議,只要可及,BLV 可作為CHD的治療選擇(LoE 3,93%共識(shí))。

      推薦意見:

      (18)所有CHD 和代償期肝病患者,均應(yīng)考慮給予BLV治療(LoE 3,A,80%共識(shí))。

      (19)最佳治療劑量和療程尚未確定(LoE 5,85%共識(shí));在獲得進(jìn)一步數(shù)據(jù)之前,建議長期使用BLV 治療的劑量為2 mg,1次/d(LoE 5,B,85%共識(shí))。

      (20)PEG-IFN-α 耐受或無禁忌的患者,可考慮PEG-IFN-α與BLV聯(lián)合治療(LoE 5,B,88%共識(shí))。

      問題11:CHD 患者何時(shí)給予核苷(酸)類似物(NAs)抗HBV治療?

      推薦意見:

      (21)失代償期肝硬化患者,無論HBV DNA 是否可測(cè),都應(yīng)給予NAs治療(LoE 5,A,96%強(qiáng)共識(shí))。

      (22)代償期肝硬化患者,如果HBV DNA 可測(cè),應(yīng)給予NAs治療(LoE 5,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      (23)非肝硬化患者,當(dāng)HBV DNA>2 000 IU/mL時(shí),應(yīng)給予NAs治療(LoE 5,A,96%強(qiáng)共識(shí))。

      問題12:預(yù)防移植后丁型肝炎復(fù)發(fā)的最佳策略是什么?

      推薦意見:

      (24)因CHD 而接受肝移植的患者應(yīng)在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)聯(lián)合高基因屏障的NAs 治療(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      說明:

      在移植后早期,使用HBIG 的最佳劑量尚未確定,并且各個(gè)中心之間存在差異。大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的中心在無肝期給予HBIG 10 000 IU 靜脈注射,之后每天一次600~1 000 IU 肌注/靜脈注射,連續(xù)7 天;然后每周一次,連續(xù)3 周;之后每月一次,直至第3~6 個(gè)月(LoE 3,n.a.)。

      推薦意見:

      (25)移植6 個(gè)月之后,應(yīng)使用HBIG 來維持血清抗-HBs 處于>100 mIU/mL 的水平(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      說明:

      目前,HBIG 聯(lián)合NAs 的無限期治療被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn),但有逐漸增多的證據(jù)支持1~2 年后停用HBIG(LoE 4,n.a.)。建議進(jìn)一步設(shè)立臨床研究來評(píng)估此方法的安全性。

      6 治療終點(diǎn)

      問題13:治療期間和治療后應(yīng)監(jiān)測(cè)哪些指標(biāo)?

      6.1 病毒學(xué)標(biāo)志物

      推薦意見:

      (26)在治療期間和治療后應(yīng)明確CHD 患者病毒學(xué)的應(yīng)答情況(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      (27)在治療期間每6 個(gè)月應(yīng)進(jìn)行一次HDV RNA定量檢測(cè),且在出現(xiàn)臨床指征時(shí)也應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)(LoE 5,A,89%共識(shí))。

      (28)基于PEG-IFN-α 的有限治療,應(yīng)在治療結(jié)束0、6、12 個(gè)月,及此后每年檢測(cè)HDV RNA(LoE 4,A,96%強(qiáng)共識(shí))。

      (29)若停止BLV 治療,應(yīng)在停藥0、1、3、6、12 個(gè)月,及此后每年檢測(cè)HDV RNA,以監(jiān)測(cè)病毒反彈的情況(LoE 4,A,93%共識(shí))。

      (30)治療期間和治療后,應(yīng)每年檢測(cè)HBsAg(LoE 3,A,85%共識(shí))。

      (31)基于PEG-IFN-α 的治療,治療期間應(yīng)每6 個(gè)月、治療后應(yīng)每12 個(gè)月進(jìn)行HBsAg 定量檢測(cè)(LoE 3,B,96%強(qiáng)共識(shí))。

      (32)所有未接受NAs 治療的患者,應(yīng)該每6 個(gè)月檢測(cè)一次HBV DNA(LoE 3,A,強(qiáng)共識(shí));若停止BLV治療,應(yīng)該增加檢測(cè)HBV DNA 的頻次(LoE 5,B,96%強(qiáng)共識(shí))。

      6.2 生化標(biāo)志物

      推薦意見:

      (33)病毒治療期間,只要有臨床指征,就應(yīng)進(jìn)行肝炎活動(dòng)的生化標(biāo)志物(如轉(zhuǎn)氨酶)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以及肝功能的檢查(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      (34)檢測(cè)頻率至少每3~6 個(gè)月一次,檢測(cè)時(shí)間根據(jù)肝病階段和治療類型進(jìn)行調(diào)整(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      (35)基于PEG-IFN-α 的有限治療,應(yīng)在結(jié)束時(shí)和至少在結(jié)束后6、12 個(gè)月,以及此后每年進(jìn)行一次生化標(biāo)志物檢測(cè)(LoE 4,A,92%共識(shí))。

      (36)若停止BLV 治療,應(yīng)在停藥時(shí)及至少在之后的1、3、6、12 個(gè)月進(jìn)行生化標(biāo)志物檢測(cè),或根據(jù)臨床需要更頻繁地進(jìn)行檢測(cè)(LoE 4,A,96%強(qiáng)共識(shí))。

      6.3 肝臟影像學(xué)

      推薦意見:

      (37)CHD 患者抗病毒治療期間和治療后,每年可進(jìn)行一次肝硬度測(cè)定(LoE 5,B,100%強(qiáng)共識(shí))。

      6.4 組織學(xué)

      推薦意見:

      (38)組織學(xué)診斷將有助于臨床管理,應(yīng)在抗病毒治療期間和/或治療后對(duì)患者進(jìn)行肝活檢(LoE 3,A,88%共識(shí))。

      6.5 臨床事件

      推薦意見:

      (39)應(yīng)在治療期間和治療后監(jiān)測(cè)CHD 患者肝臟相關(guān)臨床事件的發(fā)生情況(LoE 3,A,100%強(qiáng)共識(shí))。

      7 未來治療

      近年來,隨著對(duì)HDV 生命周期更多的了解,在HDV感染宿主肝細(xì)胞的過程中,發(fā)現(xiàn)了一些抗-HDV治療的新靶點(diǎn),如病毒進(jìn)入肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)受體?;悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽,作用于L-HDAg異戊烯化的法尼基轉(zhuǎn)移酶。此外,由于HBsAg 對(duì)HDV 病毒顆粒的成熟,以及在HDV進(jìn)入肝細(xì)胞的過程中起重要作用,干擾HBsAg產(chǎn)生的新藥,可能對(duì)HDV抗病毒有治療意義。一些針對(duì)上述靶點(diǎn)的抗病毒新藥,目前已相繼進(jìn)入臨床研究階段。例如,作用于HBsAg的核酸聚合物、小干擾RNA(JNJ-3989,VIR-2218、VIR-3434和RG6346)和反義寡核苷酸(bepirovirsen 和RO7062931),以及法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治療的HDV/HBV 患者的治療動(dòng)態(tài),可促進(jìn)丁型肝炎治療方案的優(yōu)化,選擇更適合的單藥或聯(lián)合治療的個(gè)體化方案。目前,直接靶向HDV 核酶活性仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。

      利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

      作者貢獻(xiàn)聲明:劉慧敏、陳文婷、李世煉、龔紅梅、毛青共同翻譯;劉慧敏執(zhí)筆;毛青審校。

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