無法手術(shù)切除的膽管細胞癌經(jīng)體部立體定向放射治療的效果及安全性分析

趙曉芳， 張愛民， 李文剛， 孫 靜， 常小云， 張 弢， 何衛(wèi)平， 段學(xué)章，

1 中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院， 北京 100039； 2 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤放射治療科， 北京 100039

膽管癌是一種少見的起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占消化道惡性腫瘤的3%［1-2］，其死亡率占所有癌癥死亡的2%［3］。根據(jù)其解剖來源，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管細胞癌、肝門周圍膽管細胞癌和遠端膽管細胞癌，發(fā)生率分別為10%～20%、50%～60%和20%～30%［4-5］。近年來膽管癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，與西方國家相比，亞洲地區(qū)膽管癌發(fā)病率較高［1，6］。手術(shù)切除是目前唯一的根治手段［7］，但大部分患者確診時已失去手術(shù)時機，只有約35%的確診患者能夠?qū)嵤┦中g(shù)切除，即使手術(shù)切除，預(yù)后也較差［8-9］，膽管癌的5年總生存率仍＜20%［10］。對于極早期（單個腫瘤≤2 cm）膽管癌患者行肝移植術(shù)具有較手術(shù)切除更明顯的生存獲益，但由于肝源稀缺，價格昂貴以及符合肝移植標準的患者較少等原因，該治療方案仍未作為常規(guī)推薦。對于不能手術(shù)切除的膽管癌，吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案等是標準治療方案，但療效也欠理想，局部控制不佳。因此對于不能手術(shù)切除的膽管癌，在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上仍需探索局部治療手段。

近年來，以經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）［11］、熱消融治療及放射治療為代表的局部治療手段也逐漸得到認可。TACE 治療是通過增加化療藥物的局部濃度來特異性靶向癌細胞，從而降低了全身副作用。然而，膽管癌通常被認為是一種乏血管腫瘤，TACE 僅可提高不可切除的富血供膽管癌患者的生存率，但療效也不理想，總生存期僅5.7～11.7 個月，且需對患者進行嚴格篩選［12］。消融治療對于腫瘤長徑≤3.0 cm的肝內(nèi)膽管癌患者效果良好，但對于腫瘤長徑＞5 cm或靠近血管、膽道和肝包膜的腫瘤治療效果欠佳且消融風(fēng)險較大。

常規(guī)放療聯(lián)合或不聯(lián)合全身化療是不可切除膽管癌的一種治療選擇，中位總生存期10～15 個月，且放療劑量與總生存期之間有顯著相關(guān)性［10，13］。如何提高放療劑量，尤其是生物有效劑量可能是提高療效的關(guān)鍵所在。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的應(yīng)用范圍越來越廣，被關(guān)注度逐漸提高。與傳統(tǒng)放射治療相比，SBRT的特點是較高劑量照射腫瘤組織，同時最大程度保護周圍正常組織。目前已被用于肝癌和胰腺癌，顯示出較為有效的腫瘤控制作用［14-16］。筆者團隊前期對腫瘤直徑≤5 cm的肝細胞癌開展SBRT相關(guān)研究［17］，結(jié)果提示SBRT 后的局部控制率和生存率與外科手術(shù)相似，因此認為SBRT可作為不適合手術(shù)切除的早期肝癌的根治性無創(chuàng)性治療手段之一。對于立體定向放射治療膽管細胞癌，目前臨床研究資料較少，且主要集中在對局部晚期、復(fù)發(fā)膽管癌和前期接受過全身或局部治療的患者，大都作為挽救性治療措施，并達到較好的療效［18］。但其能否作為單發(fā)且無轉(zhuǎn)移的初治膽管癌患者的替代治療手段，目前尚無文獻報道。故開展本研究，以分析SBRT治療無法手術(shù)切除的膽管細胞癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012 年2 月—2020 年7 月在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行立體定向放療的膽管癌患者。

1.1.1 入組標準 （1）所有患者經(jīng)活檢或刷檢腫瘤均證實為膽管細胞癌；（2）單發(fā)腫瘤（TNM 分期：T1～2N0M0）；（3）SBRT 前未接受過其他針對膽管細胞癌的治療；（4）一般情況好，ECOG PS評分0～1分；（5）肝功能為Child-Pugh A 級或B 級；（6）腎功能正常；（7）白細胞＞2.0×109/L，血小板＞60×109/L；（8）經(jīng)肝膽外科評估不能手術(shù)或者患者拒絕手術(shù)治療。

1.1.2 排除標準 （1）已發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移和/或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；（2）既往有肝臟放療史或其他腹部病灶放療史；（3）腫瘤邊界在影像學(xué)上無法確定；（4）正常肝體積＜700 cm3；（5）腫瘤與食管、胃腸道關(guān)系密切（距離＜3 mm）；（6）合并嚴重的內(nèi)科疾病；（7）伴隨其他惡性疾?。ǖ诙l(fā)癌）。

1.2 治療方法 所有患者在治療前均于CT 下行3～5 粒金標植入，待植入后5～7 天，于CT 模擬機下定位（德國SIEMENS 公司的SOMATOM40 排CT。CT 平掃為基準圖像，CT增強為輔助圖像），后將圖像傳至治療計劃系統(tǒng)（CyberKnife 的MutiPlan 4.0）。由放療科醫(yī)生勾畫相應(yīng)腫瘤靶區(qū)，在CT圖像上勾畫腫瘤大體體積（gross tumor volume，GTV），臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）與GTV 等同，不需要額外再擴。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）在GTV基礎(chǔ)上外放3～5 mm，根據(jù)正常器官限量設(shè)計治療計劃。給予處方劑量42～60 Gy，分5～8次，5～11 Gy/次，連續(xù)照射。

1.3 療效評價 所有患者完成治療后第1 個月及之后每3 個月復(fù)查CT 或MRI 平掃加增強進行影像學(xué)評價，部分患者使用PET-CT進行評價。半年內(nèi)每個月進行血常規(guī)、肝功能、AFP、CA19-9 及凝血功能的檢測。6、12、18、24個月總生存率、局部控制率及無進展生存率作為療效評價指標。毒性反應(yīng)評價依據(jù)不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）v.4.03版。急性毒性和晚期毒性根據(jù)患者在SBRT 后90 天前后的癥狀、實驗室結(jié)果和診斷結(jié)果判定。所有在SBRT 治療后90 天內(nèi)觀察到的毒性反應(yīng)被定義為急性不良反應(yīng)，90天后報告的被定義為晚期不良反應(yīng)。放射性肝損傷診斷標準首先應(yīng)排除由于腫瘤進展、藥物性和肝炎病毒復(fù)制所致肝功能異常。放射性肝損傷分為典型和不典型肝損傷，典型放射性肝損傷是指無黃疸的肝腫大、腹水和ALP升高（高于2 倍正常值上限），一般于放療后2 周至3 個月發(fā)??；不典型放射性肝損傷是除外典型的放射性肝損傷后，轉(zhuǎn)氨酶高于5 倍正常值上限或達到肝功能不良反應(yīng)4 級，或肝臟功能下降（評價指標為Child-Pugh 評分升高≥2 分），通常發(fā)生于放療后1 周至3個月［19］。

總生存期定義為從膽管癌診斷之日起至死亡或末次隨訪之日。腫瘤復(fù)發(fā)定義為從診斷之日起至局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估和標準（RECIST） v.1.1 評估腫瘤反應(yīng)。局部復(fù)發(fā)定義為腫瘤大小的增加或放療照射范圍內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶。遠處轉(zhuǎn)移定義為照射范圍外肝內(nèi)或肝外出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件分析數(shù)據(jù)，Kaplan-Meier 法計算總生存時間、無進展生存時間、局部控制率，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入患者27 例，其中男19 例、女8 例，中位年齡64 歲。肝活檢25 例，細胞學(xué)刷檢2 例，病理證實為膽管細胞癌。合并梗阻性黃疸15 例（55.6%），其中7 例行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）減黃治療，8例行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）減黃治療，共有5 例患者發(fā)生感染（ERCP 治療后2 例，PTCD治療后3例），均表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、白細胞進行性升高，且3例患者細菌培養(yǎng)結(jié)果陽性。在行SBRT治療前，所有患者總膽紅素＜100 μmol/L（一般于引流術(shù)后2周左右可下降至100 μmol/L 以下）。HBV、HCV 感染分別為10 例、1 例。單純接受SBRT 治療22 例，SBRT+替吉奧治療4 例（替吉奧：40 mg，2 次/d，服用2 周，21 天1 周期），SBRT+TACE（經(jīng)肝動脈注入6 mL 碘油）治療1例（表1）。

表1 27例患者一般臨床資料Table1 The characteristics of 27 patients

2.2 生存情況 隨訪到2022 年5 月31 日，18 例患者死亡，其中1 例死于上消化道出血，2 例死于感染性休克。隨訪時間從5個月到84個月（中位隨訪時間17個月）。6個月、12個月、18個月和24個月的總生存率分別為100%、88%、57.5%和47.9%（圖1），無進展生存率分別為74.1%、58.6%、47.9%和35.9%（圖2），局部控制率分別為96.3%、91.9%、84.8%和76.4%（圖3）。隨訪期間，共有16 例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中再次接受SBRT 治療10 例（62.5%），接受手術(shù)治療1 例（6.25%），接受SBRT+化療1 例（6.25%），接受SBRT+侖伐替尼治療1 例（6.25%），接受SBRT+PD-1+替吉奧治療1例（6.25%），支持治療2例（12.5%）。

圖1 27例患者總生存率Figure 1 Overall survival of 27 patients

圖2 27例患者無進展生存率Figure 2 Progression-free survival of 27 patients

圖3 27例患者局部控制率Figure 3 Local control rate of 27 patients

2.3 放療不良反應(yīng) 治療后20例（74.1%）患者出現(xiàn)輕度乏力，8 例患者在治療后出現(xiàn)1 度骨髓抑制，3 例患者出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制。8 例患者（30%）出現(xiàn)3 級以下急性胃腸反應(yīng)，表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。5 例患者診斷為放射性肝損傷，經(jīng)對癥治療后均緩解，無因放射性肝損傷死亡病例。隨訪過程中2 例患者死于感染性休克，由于這2 例患者治療前均因梗阻性黃疸置入膽道支架，且術(shù)后反復(fù)感染，因此考慮死亡與放療無關(guān)。1例患者因上消化道出血死亡，該患者隨訪影像提示考慮腫瘤進展至門靜脈受侵，消化道出血考慮因門靜脈高壓癥所致。無患者發(fā)生急性或晚期膽管炎、膽管狹窄，胃腸道潰瘍、穿孔、梗阻等不良反應(yīng)。

3 討論

膽管癌是一種少見的、惡性程度較高的膽道惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前認為，僅能夠接受組織切緣陰性（R0）手術(shù)切除的患者才能夠獲得長期生存［20-21］。但由于膽管細胞癌具有沿膽管樹狀分支蔓延的特點，使其治療難度增加，尤其肝門部腫瘤，病灶周圍存在肝臟重要血管，即使能夠接受手術(shù)治療，術(shù)后也有15%～25%病例會存在微觀（R1）或宏觀（R2）病灶殘留，其5 年總生存率＜20%，預(yù)后遠差于肝細胞癌［10］。Ren 等［22］的一項薈萃分析共納入21項研究，1 465 例膽管癌患者，結(jié)果提示輔助放療組的5 年總生存率高于非放療組（P=0.000 2），局部復(fù)發(fā)率明顯低于非放療組（P=0.000 4），尤其淋巴結(jié)陽性和切緣陽性患者術(shù)后輔助放療更加獲益。

Crane等［13］對52例局部晚期非轉(zhuǎn)移的膽管癌患者進行常規(guī)放療聯(lián)合化療，結(jié)果顯示1 年總生存率為44%，局部控制率為41%。其中，11例患者（21%）因嚴重急性不良反應(yīng)需要住院接受支持治療。與其相比，本研究SBRT 治療顯著改善了膽管癌患者預(yù)后且無嚴重不良反應(yīng)。Hong 等［23］對37 例腫瘤最大直徑6.0（2.2～10.9）cm 局部晚期無轉(zhuǎn)移的單發(fā)或多發(fā)瘤（最多3個）的膽管癌患者進行質(zhì)子束治療，結(jié)果顯示1 年和2 年總生存率分別為69.7%和46.5%，中位總生存時間為22.5 個月，1 年和2 年無進展生存率分別為41.4%和25.7%。3 例（7.7%）出現(xiàn)3 級輻射相關(guān)毒性。與本研究結(jié)果相近，但由于質(zhì)子束治療費用較高，無法作為大多數(shù)患者的治療選擇。

Polistina 等［24］對10 例不可切除的膽管癌患者行SBRT聯(lián)合吉西他濱治療，2年生存率為80%，4年生存率為30%。中位生存時間35.5 個月（8～51 個月）。本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的療效可能更優(yōu)：27例患者中有2 例總生存時間≥5 年。5 例患者SBRT 聯(lián)合TACE、化療治療，3 年總生存率達到60%，其中1 例SBRT 聯(lián)合TACE 及替吉奧治療患者隨訪至今60 個月，目前仍存活。該結(jié)論有待進一步的前瞻性研究以驗證。在惡性黑色素瘤、腎癌中的研究［25-28］表明，SBRT 與免疫治療的聯(lián)合治療方案能夠提高SBRT的療效。就膽管癌而言，不可切除的局部晚期、轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性膽管癌患者，納武利尤單抗聯(lián)合SBRT 的單臂Ⅱ期研究正在進行中（NCT04648319）；另一項對晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤和肝膽惡性腫瘤（包括膽管癌）的患者行低分割放療聯(lián)合M3814 和avelumab 治療的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04068194）也在進行中；此外，低分割放療與改良免疫細胞（自體樹突狀細胞）和疫苗（Prevnar）聯(lián)合治療膽管癌的研究亦正在進行（NCT03942328）。以上研究目前尚未有研究結(jié)果發(fā)表，但結(jié)果值得期待。

本研究中共15 例患者治療前有梗阻性黃疸，7 例行ERCP 減黃治療，8 例行PTCD 減黃治療，共有5 例患者發(fā)生感染，PTCD 組感染發(fā)生率高于ERCP 組，與Bao等［29］研究結(jié)果一致。本研究中8例患者放療后出現(xiàn)1、2 級胃腸道反應(yīng)，考慮腫瘤距胃腸較近，即使放療劑量控制在可耐受范圍，也有部分患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)，但癥狀均較輕，經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。5 例（18.5%）患者診斷為放射性肝損傷，這5 例患者治療前膽紅素均較高，肝功能基礎(chǔ)差，均通過引流治療，梗阻性黃疸好轉(zhuǎn)后予以放射治療，考慮此類患者對射線治療更敏感，更易出現(xiàn)放射性肝損傷。

本研究的局限性如下：（1）為回顧性研究。（2）樣本量較小，且為單中心研究，研究結(jié)論不可避免會出現(xiàn)一定程度的偏倚，雖然膽管細胞癌是一種相對少見的惡性腫瘤，本研究結(jié)果仍需在更大規(guī)模的多中心前瞻性研究中進行后續(xù)的驗證。當(dāng)然，雖然研究的平均隨訪時間僅2 年左右，尚有待延長，但基于膽管細胞癌是一種相對少見且總生存期較短的疾病，2 年左右隨訪期所獲得的數(shù)據(jù)亦給臨床提供了相對有價值的結(jié)果。（3）處方劑量方案種類較多，導(dǎo)致目前對于膽管癌SBRT治療的推薦合適劑量方案仍無定論。

雖然外科手術(shù)切除是治療膽管癌尤其是早期膽管癌最有價值的手段，但對于全身狀態(tài)差不能夠耐受手術(shù)、不能手術(shù)切除（局部晚期）或不愿承擔(dān)手術(shù)風(fēng)險的無轉(zhuǎn)移患者，其他局部治療也較有臨床價值。本研究中SBRT 治療早、中期單一病灶膽管癌患者的局部控制率、無進展生存期及總生存率與其他相關(guān)文獻報道相比是有利的，故對于經(jīng)臨床篩選的不適合手術(shù)切除的膽管癌患者，有望從SBRT 中獲益。總之，SBRT 是不能切除的原發(fā)膽管癌患者的一種相對安全有效且毒性臨床可接受的局部治療方法。另外，SBRT 與其他治療（如靶向治療及/或免疫治療等）相結(jié)合的綜合治療模式的價值有待進一步前瞻性研究加以明確。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019 年3 月12 日經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批號：2019-083D，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：趙曉芳負責(zé)起草及撰寫文章；張愛民、孫靜負責(zé)采集數(shù)據(jù)并統(tǒng)計分析；李文剛、常小云、張弢、何衛(wèi)平參與分析解釋數(shù)據(jù)；段學(xué)章負責(zé)總體修改文章。