非酒精性脂肪性肝病與肌少癥雙向關(guān)系的新見解與展望

馮 鞏， 任藝琳， 馬永紅， 吳天悅， 張佳怡， 閆曉妮， 宋娟娟， 李雪萍， 彌 曼

1 西安醫(yī)學(xué)院 a.全科醫(yī)學(xué)研究所， b.全科醫(yī)學(xué)院， c.公共衛(wèi)生學(xué)院， d.醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院， e.臨床醫(yī)學(xué)院，西安 710021； 2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科， 西安 710061

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver desease，NAFLD）是目前全球最常見的肝臟疾病之一，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），以及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌［1］。其多發(fā)生在具有肥胖、代謝綜合征或2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的人群中［2］，患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加。在2016年的一項(xiàng)薈萃分析［3］中通過成像技術(shù)診斷的NAFLD 的全球患病率估計(jì)為25.24%，中國的患病率達(dá)到29.81%［4］。肌肉減少癥（肌少癥）是一種與T2DM、代謝綜合征、肝病和心血管疾病相關(guān)的進(jìn)展性疾病，主要與衰老有關(guān)，其次與全身炎癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）介導(dǎo)的疾病有關(guān)。2018 年，歐洲老年人肌少癥工作組將肌少癥定義為3 個(gè)參數(shù)的低水平：肌肉力量、肌肉數(shù)量或質(zhì)量和身體表現(xiàn)［5］。年齡和性別調(diào)整后，人群中肌少癥的患病率為6%～24%，患病率隨年齡增長而增加，80歲以后人群可達(dá)50%以上［6］。肌少癥和NAFLD 之間的致病聯(lián)系是復(fù)雜且雙向的，本研究旨在揭示這種雙向關(guān)系，為未來改善NAFLD 肝臟結(jié)局，降低肌少癥相關(guān)的發(fā)病率和死亡率提供參考。

1 肌少癥與NAFLD雙向關(guān)系的真實(shí)世界研究證據(jù)

IR、腸道菌群失調(diào)、肥胖、T2DM、血脂異常等被認(rèn)為是NAFLD 的重要危險(xiǎn)因素［7］。肌少癥的基本特征是蛋白質(zhì)分解和蛋白質(zhì)合成之間的不平衡導(dǎo)致了肌肉萎縮，參與肌肉質(zhì)量損失的因素主要有缺乏運(yùn)動(dòng)、IR、低度慢性炎癥、肝素和肌素等［8］。肌少癥與NAFLD相互作用的重要機(jī)制是基于IR、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子（肝因子、脂肪因子和肌因子）分泌的器官間串?dāng)_的影響［5］。

在NAFLD 患者中，肌少癥與不良臨床結(jié)局相關(guān)，包括嚴(yán)重肝纖維化和死亡率增加，因此，低骨骼肌質(zhì)量可能導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生。同時(shí)，有觀點(diǎn)認(rèn)為，NAFLD也可導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生［5］。目前，已發(fā)表的臨床研究證實(shí)了NAFLD 和肌少癥之間在病理生理上復(fù)雜且雙向的關(guān)系，但二者的因果關(guān)系仍有待確定。下面對相關(guān)的真實(shí)世界研究證據(jù)予以總結(jié)。

1.1 肌少癥作為NAFLD危險(xiǎn)因素的研究 肌少癥可被認(rèn)為是NAFLD發(fā)展的致病因素之一，NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)肌少癥的嚴(yán)重程度而增加。2018年，在Choe等［9］的一項(xiàng)關(guān)于評估NAFLD 和通過計(jì)算機(jī)斷層掃描測量的骨骼肌質(zhì)量之間關(guān)聯(lián)的研究表明，肌少癥與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（OR=1.51，95%CI：1.15～1.99），且隨著肌少癥嚴(yán)重程度的增加，NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其中輕度肌少癥的OR及95%CI為1.45（1.09～1.92），重度肌少癥的OR及95%CI為2.51（1.16～5.56）。

在橫斷面研究方面，2014 年，Hong 等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)基于韓國452例健康成年人關(guān)于NAFLD與肌少癥關(guān)系的研究結(jié)果顯示，與對照組相比，肌肉質(zhì)量較低的人患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)更高，會增加5 倍。同樣作為橫斷面研究，2015 年Lee 等［11］在普通人群中研究肌少癥與NAFLD 或脂肪性肝炎之間的直接關(guān)系得出結(jié)論，肌少癥患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3～3.3倍，纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍［12］。2016 年，Kim 等［13］在一項(xiàng)對韓國成年人骨骼肌質(zhì)量與NAFLD相關(guān)的研究中表示，低骨骼肌指數(shù)與NAFLD相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)可能因年齡組或絕經(jīng)狀態(tài)而不同，且不受其他代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的影響。2017年，Koo 等［14］研究指出，肌少癥的發(fā)病率隨NAFLD 的嚴(yán)重程度而增加，肌少癥患者發(fā)生NASH和顯著纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5 倍。同年，Petta 等［15］通過在意大利人群中研究NAFLD 患者肌少癥的發(fā)生率及其與纖維化嚴(yán)重程度和整個(gè)肝組織學(xué)的關(guān)系提出，在伴有肌少癥的NAFLD 患者中，纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍。2019 年Wijarnpreecha 等［16］表示在肌少癥患者中，NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，在肌少癥患者中晚期纖維化增加1.8倍。

而在縱向研究方面，在2018年，Kim等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)為期7年的大型隊(duì)列研究，基于韓國人群，研究了相對骨骼肌質(zhì)量和相對肌肉質(zhì)量隨時(shí)間變化對NAFLD的發(fā)生或基線NAFLD 消退的影響。研究結(jié)果顯示，肌少癥患者的NAFLD 發(fā)病率增加，且不考慮代謝風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，基線骨骼肌質(zhì)量與現(xiàn)有NAFLD 消退呈正相關(guān)。2022 年，在Hsieh 等［18］的研究中，從前瞻性活檢證實(shí)的NAFLD 隊(duì)列（n=338）中選擇了沒有明顯纖維化的NAFLD 或早期NASH患者，通過第三腰椎水平的計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像估計(jì)身體成分參數(shù)，包括骨骼肌指數(shù)和內(nèi)臟脂肪面積，得出嚴(yán)重的肌骨質(zhì)疏松與早期NASH 和早期NAFLD 纖維化進(jìn)展有明顯關(guān)系的結(jié)論。因此，低骨骼肌質(zhì)量可能導(dǎo)致NAFLD的發(fā)展。

1.2 NAFLD作為肌少癥危險(xiǎn)因素的研究 有研究［14］顯示，NAFLD 組和NASH 組的肌少癥患病率明顯高于非NAFLD 組（分別為17.9%、35.0%和8.7%），而與肥胖和IR 無關(guān)的NAFLD 患者發(fā)生NASH 和顯著纖維化的風(fēng)險(xiǎn)是非NAFLD患者的2倍。2014年，在Issa等［19］的一項(xiàng)基于美國人群的關(guān)于NASH 和NASH 相關(guān)肝硬化患者肌少癥的橫斷面研究中，通過肝活檢診斷NASH，三組受試者（對照組、NASH 及NASH 肝硬化組）通過計(jì)算機(jī)斷層掃描來測量L4 腰椎中點(diǎn)水平的腰肌和脊柱旁肌肉的橫截面積，用以估計(jì)肌肉質(zhì)量，進(jìn)行協(xié)方差分析評估肌肉面積的差異，同時(shí)調(diào)整年齡、性別，最后得出NASH 和NASH 肝硬化患者肌肉減少風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)論。2022 年，Sinn 等［20］指出與非NAFLD 患者相比，NAFLD 患者骨骼肌質(zhì)量損失更快，當(dāng)按照纖維化嚴(yán)重程度分層時(shí)，具有中度至高度晚期纖維化概率的NAFLD 受試者的骨骼肌質(zhì)量損失比沒有纖維化的受試者快。Roh 等［21］則表示，NAFLD 發(fā)生低肌肉質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)會增加1.65 倍，肌肉力量低下的風(fēng)險(xiǎn)增加2.29倍。

肌少癥與NAFLD 之間的聯(lián)系已在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)，其中大多數(shù)是在亞洲人群中被證實(shí)。由于研究大多為橫斷面分析，無法得出因果關(guān)系的結(jié)論。而一些縱向回顧性資料的初步數(shù)據(jù)表明，肌肉質(zhì)量在降低NAFLD 的發(fā)病率以及促進(jìn)NAFLD 的消退過程中發(fā)揮著重要作用。需要對NAFLD 和肌少癥進(jìn)行更準(zhǔn)確評估的前瞻性研究，以闡明NAFLD的因果關(guān)系和肌少癥治療的效果。

2 共同發(fā)病機(jī)制

肌少癥是環(huán)境與遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病，它的發(fā)生涉及多種風(fēng)險(xiǎn)因素和機(jī)制，包括：神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)失衡、線粒體功能異常、miRNA 與遺傳、激素水平異常、肌衛(wèi)星細(xì)胞與自噬、IR、腸道菌群失調(diào)、攝取營養(yǎng)不足與運(yùn)動(dòng)減少、炎癥與細(xì)胞因子等［22］。

NAFLD 是指除酒精以外其他多因素參與的慢性代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是“多重打擊”模式，包括肝臟自身因素、IR、腸道菌群失調(diào)、血脂紊亂、炎性因子的聚集、外泌體、自噬、脂肪組織功能異常、線粒體功能異常、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞外囊泡、睡眠與生物鐘基因等［23］。

肌少癥和NAFLD 有各自的發(fā)病機(jī)制，但兩者也有許多共同的發(fā)病機(jī)制（圖1），包括IR、高氨血癥、腸道菌群、激素失衡、慢性炎癥反應(yīng)、泛素蛋白酶體途徑和自噬的激活、氧化應(yīng)激、肌肉因子、維生素D 缺乏和身體活動(dòng)不足等。此外，肌肉蛋白周轉(zhuǎn)失調(diào)也在肌少癥與NAFLD中起關(guān)鍵作用。

圖1 肌少癥和NAFLD共同發(fā)病的機(jī)制圖Figure 1 Mechanisms of copathogenesis of sarcopenia and NAFLD

2.1 蛋白質(zhì)和支鏈氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）的改變 肌肉蛋白周轉(zhuǎn)失調(diào)與肌少癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。骨骼肌蛋白處于不斷更新的狀態(tài)，可以同時(shí)合成和分解。肌肉蛋白周轉(zhuǎn)的變化有助于凈蛋白質(zhì)平衡的變化。凈蛋白質(zhì)平衡定義為骨骼肌蛋白質(zhì)合成和分解之間的差異［24］。蛋白質(zhì)的代謝平衡決定了肌肉量的多少。骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少和/或骨骼肌蛋白質(zhì)分解增加引起的負(fù)凈蛋白質(zhì)平衡將導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)的損失。因此，蛋白質(zhì)的攝入減少對肌少癥有直接影響。此外，BCAA 是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單位，其通過激活mTOR信號傳導(dǎo)通路直接促進(jìn)蛋白質(zhì)合成來增加肌肉蛋白質(zhì)量［25］。BCAA 是人體營養(yǎng)必需氨基酸，其分解代謝最初是在肝外組織中通過支鏈氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶（branched chain amino acid transaminase，BCAT）和支鏈α-酮酸脫氫酶（branched chain ketoacid dehydrogenase，BCKDH）催化，經(jīng)過BCAT 轉(zhuǎn)氨和BCKDH 脫羧后，通過一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為乙酰CoA 和琥珀酰CoA，進(jìn)入三羧酸完全氧化分解［26］。當(dāng)肝糖原分解減少、糖異生作用增強(qiáng)以及靜息能量消耗增加時(shí)，耗竭了骨骼肌中的BCAA，使得供應(yīng)肌肉代謝的能量減少，肌肉蛋白質(zhì)的合成減少，從而導(dǎo)致肌少癥。

2.2 IR IR 是NAFLD 與肌少癥共同的重要發(fā)生機(jī)制。IR由骨骼肌質(zhì)量損失引起，降低機(jī)體組織正常攝取和利用葡萄糖的能力，反映胰島素敏感性下降［27］。IR 在NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，它不僅導(dǎo)致肝臟脂肪生成的增加，而且還抑制了脂肪的分解，從而加重肝臟內(nèi)脂肪酸的堆積［28］。IR 可引起代償性高胰島素血癥，促進(jìn)糖異生、上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c、抑制β-氧化、增加FFA 輸送和改變甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)，從而加重甘油三酯在骨骼肌和肝臟中的累積，導(dǎo)致肝臟脂肪變性。另一方面，IR 通過引起肌肉蛋白分解的增加和肌肉蛋白合成的減少來促進(jìn)肌少癥。IR 可導(dǎo)致肌肉組織中線粒體功能障礙，UPP 途徑自噬增強(qiáng)，影響在肌肉再生和年齡相關(guān)肌肉損失中發(fā)揮保護(hù)作用的生長激素（growth hormone，GH）/胰島素樣生長因子（insulin like growth factor-1，IGF-1）軸，導(dǎo)致肌肉功能退化、質(zhì)量下降［29］。

2.3 高氨血癥 氨通過多種機(jī)制產(chǎn)生，包括氨基酸代謝、腸道的吸收，以及腎小管上皮細(xì)胞的分泌。由于氨具有神經(jīng)毒性，肝臟通過尿素循環(huán)和谷氨酰胺的合成參與氨的解毒。在失代償期肝硬化、門體分流以及急慢性肝組織損傷等情況下，肝代謝功能降低，肝尿素循環(huán)障礙，血氨升高，導(dǎo)致系統(tǒng)性高氨血癥［30］。高氨血癥作為肝臟-肌肉軸的中介體，對肌少癥的發(fā)生有重要作用。其機(jī)制包括：（1）高氨血癥通過激活p65 核因子-κB（NF-κB）介導(dǎo)的經(jīng)典途徑，誘導(dǎo)肌肉生長抑制素表達(dá)上調(diào)，抑制蛋白合成，引起肌肉質(zhì)量降低［31］；（2）正常情況下，谷氨酸和谷氨酰胺在三羧酸中被轉(zhuǎn)化為氨和α-酮谷酸［32］。高血氨時(shí)，三羧酸循環(huán)中間體α-酮戊二酸減少，三磷酸腺苷的合成減少，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激和線粒體功能受損，能量不足，使肌肉收縮功能障礙；（3）高氨血癥可引起骨骼肌自噬增加、蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損。肝硬化患者骨骼肌的蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)顯示，多種經(jīng)典自噬標(biāo)志物增多，包括LC3脂化增加、beclin-1表達(dá)和p62降解增多。血氨升高不僅影響骨骼肌，對肝臟也有損傷作用。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）是肝臟合成細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞，當(dāng)氨水平升高時(shí)，HSC 結(jié)構(gòu)功能改變，由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问?，并參與肝臟損傷修復(fù)［33］。HSC活化是肝纖維化的中心事件，而進(jìn)展期肝纖維化是NASH 患者殘疾率和死亡率升高的重要因素［34］。

2.4 腸道菌群 腸道菌群可調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂及能量代謝，在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。研究［35］發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者的小腸細(xì)菌過度繁殖，其繁殖率高于正常人群，更重要的是小腸細(xì)菌過度生長與肝臟脂肪變性的脂嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。腸-肝軸是腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與肝臟相互作用影響的生理解剖基礎(chǔ)，二者通過膽道、門靜脈和循環(huán)系統(tǒng)，保持著密切的功能并形成雙向溝通。當(dāng)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障功能受損、腸道通透性增加，細(xì)菌及其衍生代謝產(chǎn)物，如病原體相關(guān)分子模式脂多糖、β-葡聚糖及細(xì)菌病毒RNA 等多種促炎成分易位進(jìn)入血液循環(huán)，通過門靜脈到達(dá)肝臟，激活肝Kupffer 細(xì)胞和HSC，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素血癥，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪蓄積、肝細(xì)胞損傷及肝纖維化，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生［36］。另一方面，短鏈脂肪酸可靶向作用于肌肉線粒體，通過促進(jìn)線粒體生物合成，與骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸受體2 和3 結(jié)合調(diào)控脂肪酸的代謝。同時(shí)，通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成途徑，ATP 的生成增多，影響骨骼肌蛋白質(zhì)的沉積，刺激骨骼肌葡萄糖攝取，影響胰島素敏感性和炎癥等。腸道菌群組成的改變會引起短鏈脂肪酸產(chǎn)生的減少，使肌肉蛋白合成減弱，進(jìn)而出現(xiàn)肌肉萎縮現(xiàn)象。

2.5 內(nèi)分泌功能紊亂、激素和維生素 骨骼肌生長發(fā)育受多種激素調(diào)節(jié)。睪酮是一種可以維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量的激素，通過刺激成肌細(xì)胞培養(yǎng)皿中衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂或通過增加骨骼肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度促進(jìn)G 蛋白相關(guān)受體的激活，從而增加蛋白質(zhì)合成。當(dāng)下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)生改變，睪酮分泌減少，最終導(dǎo)致肌少癥。此外，男性低睪酮與NASH 的存在和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)［37］。IGF-1可通過激活A(yù)kt/mTORC1途徑，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成，并通過抑制泛素連接酶活性防止肌肉萎縮。然而，脂肪蓄積和衰老會損害GH/IGF-1 信號通路，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量合成惡化。在NAFLD實(shí)驗(yàn)小鼠模型中，NAFLD與肌肉質(zhì)量和力量下降以及IGF-1水平降低有關(guān)，這表明IGF-1降低可能在NAFLD相關(guān)的肌少癥的發(fā)生中起作用［38］。脂聯(lián)素是一種由脂肪組織分泌的激素，通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合后介導(dǎo)胰島素信號通路，增強(qiáng)脂肪酸氧化［39］。此外，脂聯(lián)素具有抗炎癥作用，通過中和腫瘤壞死因子-α，可改善肝脂肪變性和炎癥。

維生素D 是一種參與鈣穩(wěn)態(tài)、骨代謝和肌肉生長的激素，維生素D 受體可在包括肝臟和骨骼肌在內(nèi)的各種細(xì)胞中表達(dá)［40］。在NAFLD 肝臟中，維生素D 缺乏可通過激活炎癥介導(dǎo)的途徑和擴(kuò)大肝纖維化使病情惡化［41］。在肌肉中，維生素D具有增加骨骼肌質(zhì)量和維持肌肉功能的作用。維生素D 缺乏時(shí)，會抑制肌肉蛋白的轉(zhuǎn)化作用，降低肌肉力量，并導(dǎo)致肌肉功能不良，增加罹患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子 脂肪酸氧化導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生，氧自由基引起脂質(zhì)過氧化并誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的合成和釋放。白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長因子-β 等炎性因子在肝脂肪酸β 氧化和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞損傷、凋亡、壞死和纖維化進(jìn)展，從而促進(jìn)NAFLD 的發(fā)展。慢性炎癥也存在于肌少癥患者，肌少癥患者體內(nèi)C 反應(yīng)蛋白通常保持較高水平［10］。這些炎性因子激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肌絲蛋白合成減少，并促進(jìn)橫紋肌細(xì)胞溶解，從而導(dǎo)致肌少癥。

一些特定的細(xì)胞因子參與了NAFLD 和肌少癥的發(fā)生發(fā)展。肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）可通過干擾骨骼肌mTOR 信號通路，來抑制肌肉生成和蛋白質(zhì)合成，從而促進(jìn)肌少癥。MSTN 水平升高可激活HSC 并促進(jìn)NAFLD 的纖維化進(jìn)展。瘦素是一種脂肪因子，有助于成肌細(xì)胞的增殖分化，能提高肌肉質(zhì)量并減少M(fèi)STN 的表達(dá)。同時(shí)，骨骼肌細(xì)胞分泌的瘦素對肝臟有潛在的保護(hù)作用。因此，骨骼肌質(zhì)量下降會導(dǎo)致自分泌的減少，導(dǎo)致其對肝臟潛在的保護(hù)作用減弱，促進(jìn)NAFLD患者發(fā)生肝臟炎癥損傷［42］。

3 挑戰(zhàn)與展望

3.1 NAFLD與肌少癥雙向關(guān)系領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn) 肌少癥與NAFLD 雙向關(guān)系是一種日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對個(gè)人和社會造成了巨大負(fù)擔(dān)。在研究和臨床實(shí)踐中，該領(lǐng)域仍然面臨著多方面的挑戰(zhàn)。

一方面，盡管IR 被認(rèn)為是NAFLD 與肌少癥共同的重要發(fā)生機(jī)制，但其他因素也在這兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。為了更好地理解這兩種疾病之間的相互作用，需要在基礎(chǔ)研究和臨床研究中進(jìn)一步挖掘這些因素的具體作用機(jī)制和靶點(diǎn)。肌少癥和NAFLD 往往在病程早期并無明顯癥狀，這給早期診斷帶來了困難。因此，開發(fā)敏感性和特異性較高的生物標(biāo)志物及無創(chuàng)診斷方法至關(guān)重要。同時(shí)，建立有效的風(fēng)險(xiǎn)評估模型有助于及時(shí)識別高危人群，從而進(jìn)行針對性的干預(yù)。在肌少癥和NAFLD 的共同防治方面，目前的策略主要包括生活方式干預(yù)（如飲食控制和運(yùn)動(dòng)）和藥物治療［43］。然而，如何制訂個(gè)體化、多因素干預(yù)的綜合防治策略，以提高療效和依從性，仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

另一方面，由于肌少癥和NAFLD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一療法可能難以取得理想的療效。因此，在治療過程中，需要建立有效的療效評估方法，對療效進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，并對患者進(jìn)行長期隨訪，以評估治療方案的有效性和安全性。同時(shí)，隨訪過程中要關(guān)注患者的生活質(zhì)量、并發(fā)癥及長期預(yù)后等多方面指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

此外，肌少癥合并NAFLD 患者可能伴有焦慮、抑郁等心理問題，這可能影響治療依從性和療效［44］。因此，在治療過程中，加強(qiáng)患者教育和心理支持至關(guān)重要。最后，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)逐漸成為疾病治療的新趨勢［45］。對于肌少癥伴NAFLD 患者，如何根據(jù)患者的基因、表型和生活方式等信息，制訂個(gè)性化的診療方案，是一個(gè)有待進(jìn)一步探討的問題。數(shù)字醫(yī)療和遠(yuǎn)程醫(yī)療為疾病的管理和治療提供了新的可能性。

3.2 NAFLD 與肌少癥的雙向關(guān)系領(lǐng)域未來研究展望 在未來的肌少癥伴NAFLD研究中，期待通過深入研究病因和發(fā)病機(jī)制、發(fā)展新型診斷技術(shù)和治療方法、加強(qiáng)患者教育和心理支持、推動(dòng)跨學(xué)科合作和資源整合，以及應(yīng)用數(shù)字醫(yī)療和人工智能技術(shù)等手段，為患者提供更加精準(zhǔn)、個(gè)性化的診療方案和更全面的關(guān)愛。此外，還應(yīng)積極推廣預(yù)防策略，從而降低疾病的發(fā)病率和社會負(fù)擔(dān)。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多學(xué)科交叉領(lǐng)域的發(fā)展，以及醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)一步深入，將更全面地了解肌少癥和NAFLD之間的相互關(guān)系，揭示其共同發(fā)病機(jī)制的奧秘。這些研究成果將為臨床實(shí)踐帶來重要指導(dǎo)意義，提高肌少癥伴NAFLD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。隨著數(shù)字醫(yī)療和人工智能技術(shù)的應(yīng)用，可以更方便地收集和分析患者的大量數(shù)據(jù)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化治療提供有力支持［46］。這些技術(shù)還有望在疾病監(jiān)測、風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)防策略制訂等方面發(fā)揮重要作用，為患者提供全方位的關(guān)愛和服務(wù)。

4 總結(jié)

目前的大量研究已證實(shí)肌少癥與NAFLD 之間存在復(fù)雜的雙向關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)失調(diào)、IR、高氨血癥、營養(yǎng)缺乏、腸道菌群等機(jī)制共同參與了上述疾病的病理生理過程。因此，臨床上可通過改善IR、降氨治療、營養(yǎng)干預(yù)等措施兼顧防治肌少癥和NAFLD。然而，肌少癥與NAFLD 孰因孰果尚無定論，需要進(jìn)一步通過前瞻性標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)來闡明二者的因果關(guān)系，從而為肌少癥及NAFLD的治療和預(yù)防提供新的方向。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮鞏、任藝琳、吳天悅、張佳怡負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；馮鞏、馬永紅、閆曉妮、宋娟娟參與文獻(xiàn)檢索，修改論文；馮鞏、彌曼、李雪萍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。