武文艷 于蘇國 劉曼

2 型糖尿病（T2DM）是一種常見的慢性葡萄糖代謝障礙性疾病，常見癥狀有多飲、多食、多尿及不明原因的體重減輕?，F(xiàn)如今，全世界大約有5 億人患有糖尿病，據(jù)估計，這一數(shù)字在2045 年可達(dá)到7 億之多[1]。血液中70%～80%的葡萄糖通過運動在骨骼肌中代謝，骨骼肌在葡萄糖的代謝中的關(guān)鍵作用隨之被更多的人所關(guān)注。目前已有研究表明肌肉減少癥（肌少癥）已成為T2DM 的獨立危險因素[2]。肌少癥通常表現(xiàn)為骨骼肌纖維總數(shù)的減少和肌內(nèi)脂肪含量的增加，隨著年齡的增加，所引起的不良后果也隨之上升，如：摔傷、身體殘疾、骨折等。有證據(jù)表明肌少癥與T2DM 之間相互影響[3]。T2DM 通 常 伴 有 胰 島 素 抵 抗（insulin resistance，IR）、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的積累、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、高糖毒性和脂毒性增加，這些會干擾細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成代謝障礙，從而導(dǎo)致肌少癥。隨著肌少癥的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)脂肪及TNF-α 等炎癥因子的增加，T2DM 的發(fā)病風(fēng)險也會隨之增加。因此，明確肌少癥的病因并進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，對預(yù)防肌少癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后有重要作用。現(xiàn)就T2DM 相關(guān)性肌少癥的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及干預(yù)方式等方面進(jìn)行綜述。

1 肌少癥的概述

肌少癥最早由Rosenberg 于1989 年提出。肌少癥是與年齡相關(guān)的一種疾病，與肌肉量和肌力的損失有關(guān)。一般來說，從40 歲左右骨骼肌量開始丟失，在40～44 歲及75～79 歲，男性及女性的骨骼肌量分別丟失10.8%和6.4%。目前全球約有5 000 萬人患有肌少癥，預(yù)計到2050 年，患病人數(shù)可能會高達(dá)5 億[4]。數(shù)據(jù)顯示T2DM 患者的肌肉流失率是健康人的兩倍，在T2DM 患者中肌少癥的發(fā)病率達(dá)到18.7%[5]。肌少癥的發(fā)生不僅影響日常生活，使生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，還會損害機(jī)體健康，導(dǎo)致高住院率、高花費及抑郁等心理問題出現(xiàn)[6]。由于目前越來越多的T2DM 患者受到肌少癥及其致殘并發(fā)癥的影響，肌少癥也被認(rèn)為是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

2 T2DM相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 IR

IR 是代謝綜合征的前兆事件，目前仍被認(rèn)為是T2DM 的主要發(fā)病機(jī)制之一，也與肌肉纖維萎縮、肌肉分解代謝率升高有關(guān)。胰島素可以影響體內(nèi)的代謝過程，能使氨基酸、葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，并能抑制肌肉中蛋白質(zhì)的分解。在IR 的情況下，高血糖水平可導(dǎo)致肌肉萎縮，這與胰島素信號傳導(dǎo)受阻有關(guān)[7]。在T2DM 患者中，葡萄糖利用率下降，長期血糖控制不佳，高糖毒性使得IR 明顯增加，進(jìn)入骨骼肌中的營養(yǎng)物質(zhì)減少，蛋白質(zhì)合成分解的動態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致肌肉量的減少[8]。在早前的一項對日本T2DM 患者肌肉質(zhì)量的研究中，T2DM 患者的下肢肌肉質(zhì)量明顯低于同年齡組健康受試者[9]。由此可知，IR 會導(dǎo)致骨骼肌中蛋白質(zhì)合成受阻，分解增加，導(dǎo)致肌肉流失，影響肌肉健康，使得T2DM 相關(guān)的肌少癥發(fā)病率升高。

2.2 炎癥

T2DM 患者長期維持高血糖水平，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)相關(guān)炎癥因子及AGEs 增加。AGEs 可與骨骼肌細(xì)胞膜上的AGEs 受體結(jié)合，使NADPH 氧化酶被激活，增加循環(huán)活性氧（ROS）的量，ROS 會刺激泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的激活，加速肌肉中蛋白質(zhì)的降解。同時，AGEs 還能夠抑制成骨細(xì)胞的生長，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展[10-11]。在一項對166 例T2DM 伴肌少癥的日本成年人進(jìn)行的橫斷面研究中，與非肌少癥型T2DM 對照組相比，AGEs顯著增高，且與肌肉力量低下有關(guān)[12]。T2DM 患者中，由于慢性高血糖所引起的全身慢性炎癥反應(yīng)使得IL-6、TNF-α 等炎癥因子表達(dá)增加，炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生減少，導(dǎo)致肌肉組織退化，同時抑制骨骼肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，損害肌肉的完整性和功能[13]。Park 等[14]的試驗中，與非糖尿病對照組相比，患有T2DM 的老年人在3 年內(nèi)腿部肌肉質(zhì)量和力量的損失更大，IL-6 和TNF-α 炎癥因子水平更高。因此，炎癥水平的增加導(dǎo)致AGEs 積累，使得機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)降解途徑被激活，加快了蛋白質(zhì)分解。相關(guān)炎癥因子的增加又使得肌肉蛋白生成減少，這都導(dǎo)致了肌少癥的發(fā)生。

2.3 線粒體功能

線粒體是骨骼肌提供能量的細(xì)胞器，是糖類、脂肪等釋放能量的場所，同時參與細(xì)胞自噬、細(xì)胞的凋亡、ROS 生成及蛋白質(zhì)的合成代謝等生理過程，對維持骨骼肌功能有重要作用。線粒體大小及結(jié)構(gòu)的變化，是通過裂變或融合的變化介導(dǎo)，可影響肌肉的質(zhì)量和功能。線粒體下調(diào)與自噬的增加有關(guān)，自噬是一種分解代謝過程，有相關(guān)研究表明自噬可導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[15]。T2DM 患者中，由于慢性炎癥表達(dá)，ROS 生成增多，導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而引起能量生成障礙，脂肪酸β 氧化過程減慢，使得游離脂肪酸無法從脂肪組織中釋放，大量的脂質(zhì)儲存，肝臟中甘油三酯積累，隨后在惡性循環(huán)中產(chǎn)生更多ROS，加重了IR，導(dǎo)致骨骼肌功能障礙[16]。由此可知，線粒體大小與結(jié)構(gòu)的變化，以及線粒體下調(diào)都會對骨骼肌健康產(chǎn)生不利影響，由于T2DM的發(fā)生，會導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步激活，ROS 及脂質(zhì)大量積累，進(jìn)一步使得線粒體損傷，從而加重了肌少癥。

2.4 糖尿病并發(fā)癥

糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變是T2DM 常見的微血管并發(fā)癥，目前也被證明對骨骼肌產(chǎn)生一定影響。

支配骨骼肌的神經(jīng)細(xì)胞受損會損害肌肉收縮力，會導(dǎo)致肌力的下降。一項研究報道顯示，在年齡＞50 歲的T2DM 患者中，與無神經(jīng)病變的患者相比，有神經(jīng)病變的患者的膝關(guān)節(jié)伸展強(qiáng)度較低。神經(jīng)病變導(dǎo)致肌肉營養(yǎng)細(xì)胞損傷，肌肉細(xì)胞失去營養(yǎng)還會導(dǎo)致肌肉萎縮[17]。在Kataoka 等[18]研究中納入了130 例T2DM 患者，與不患有DPN 的患者相比，患有DPN 的患者下肢肌肉量明顯減少。因此，神經(jīng)病變是導(dǎo)致肌肉健康受損并最終導(dǎo)致肌肉減少的各種T2DM 并發(fā)癥之一。當(dāng)T2DM 患者繼發(fā)糖尿病腎病時會伴隨蛋白尿的升高及腎小球濾過率（eGFR）下降，而蛋白尿和eGFR 下降與IR、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[19]。在一些對慢性腎臟疾?。–KD）患者的研究中發(fā)現(xiàn)肌肉量的減少。國內(nèi)的一項關(guān)于蛋白尿與肌少癥的研究中發(fā)現(xiàn)蛋白尿患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險明顯增加[20]。蛋白尿的升高使得體內(nèi)蛋白丟失增多，導(dǎo)致肌肉流失，肌肉合成減少，因此，糖尿病腎病的發(fā)生也會促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。

2.5 維生素D

維生素D 是一種脂溶性維生素，在骨骼發(fā)育、維持骨礦化和調(diào)節(jié)鈣磷代謝中起著關(guān)鍵作用，在肌少癥中發(fā)揮重要作用。維生素D 可以增加肌肉中蛋白質(zhì)的合成和肌漿網(wǎng)中鈣的吸收，并通過調(diào)節(jié)肌肉系統(tǒng)自身和周圍組織分泌的各種因子來影響肌肉系統(tǒng)的生長，從而對骨骼肌健康起到重要作用[21]。在Gao 等[22]的一項研究中納入80 例T2DM 患者，試驗表明與25（OH）D 正常組相比，25（OH）D 缺乏組的肌肉質(zhì)量顯著降低，IR 水平顯著升高。另外，Takahashi 等[23]的研究中，納入了197 例T2DM 患者，試驗得出與沒有肌肉量損失的人相比，有肌肉量損失的患者攝入的維生素D 更少。由此，得出充足的維生素D 的補(bǔ)充對保持肌肉量，改善肌少癥有一定的好處。

此外，年齡的增加、不恰當(dāng)?shù)纳盍?xí)慣、體內(nèi)激素變化、氧化應(yīng)激及過度的脂質(zhì)積累，都會對骨骼肌功能產(chǎn)生一定的影響[11，24-25]。

3 干預(yù)方式

3.1 飲食

3.1.1 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)是肌肉合成的主要物質(zhì)。乳清蛋白是一種優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的來源，與其他的蛋白質(zhì)來源相比，乳清蛋白更易消化，合成代謝刺激更顯著[26]。而蛋白質(zhì)的來源對T2DM 及肌少癥的發(fā)生風(fēng)險有一定影響。目前鼓勵攝入動物蛋白質(zhì)，與植物蛋白相比，動物蛋白質(zhì)富含更多的必需氨基酸，且更易容被人體消化吸收[27]。此外，必需氨基酸是促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的重要營養(yǎng)物質(zhì)之一，而亮氨酸被認(rèn)為是肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的重要調(diào)節(jié)因素。亮氨酸可增加蛋白質(zhì)合成，能夠激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制蛋白質(zhì)水解，還可能刺激胰腺β 細(xì)胞釋放胰島素，因此在骨骼肌的合成代謝信號增加，維持肌肉量方面有一定積極作用[21，28]。因此，需要足量蛋白質(zhì)的攝入來保護(hù)肌肉量，預(yù)防肌少癥的發(fā)生。建議蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)在1.0～1.2 g/（kg·d），而患有慢性疾?。I病患者除外）或處于炎癥的老年人的蛋白質(zhì)攝入應(yīng)當(dāng)在1.2～1.5 g/（kg·d）[29]。

3.1.2 ω-3 脂肪酸 ω-3 脂肪酸是一種長鏈脂肪酸，不僅具有強(qiáng)大的抗炎特性，也對肌肉蛋白質(zhì)合成有直接的作用。Smith 等[30]開展了一項關(guān)于ω-3脂肪酸治療對老年人肌肉質(zhì)量及功能的研究，該實驗納入60 例健康的老年人，他們被隨機(jī)分為n-3 PUFA 組（ω-3 脂肪酸）及對照組（玉米油），治療6 個月后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，補(bǔ)充ω-3 脂肪酸的老年人的肌力及大腿肌肉體積均有顯著增加。此外，有證據(jù)表明ω-3 脂肪酸可改善IR，并可激活mTOR 途徑，對骨骼肌的生成及肌肉蛋白質(zhì)的合成有重要作用[31]。

3.2 運動

進(jìn)行有氧運動，不僅對維持血糖平穩(wěn)有重要作用，也對維持肌肉量有益。在有氧運動期間，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑被激活，線粒體生物合成增加，從而使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）的數(shù)量增加，葡萄糖攝取率上升從而改善IR。線粒體的激活使脂肪利用增加，進(jìn)一步降低游離脂肪酸，減少脂質(zhì)積累，對骨骼肌產(chǎn)生一定保護(hù)作用[32]。此外，阻力訓(xùn)練可以提高肌肉力量及身體柔韌性，對肌力、肌肉質(zhì)量的改善有一定作用。Vikberg 等[33]的研究表明，抗阻訓(xùn)練干預(yù)（每周3 次），在10 周的時間內(nèi)有效的增加了肌少癥前期老年人的肌肉量。然而，也有學(xué)者認(rèn)為將有氧運動和阻力訓(xùn)練相結(jié)合可以有效地保護(hù)肌肉量，并降低代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險[34]。

3.3 藥物治療

通過飲食及運動有些T2DM 患者的血糖仍控制不佳，需要加用降糖藥物進(jìn)行干預(yù)，而藥物對于肌少癥的影響也不斷被關(guān)注，因此需要平衡各種藥物對骨骼肌的影響，從而防止T2DM 相關(guān)的肌少癥患者病情進(jìn)一步加重，在降低血糖的同時保護(hù)肌肉量。

3.3.1 雙胍類 二甲雙胍作為雙胍類的代表性藥物，是治療T2DM 的使用最廣泛的藥物。二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK 通路促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，同時可下調(diào)破骨細(xì)胞的相關(guān)信號分子，抑制破骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)骨生成[35]。此外，AMPK 通路的激活可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路，從而抑制T2DM 患者的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放，并阻斷IL-β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷，對骨骼肌產(chǎn)生保護(hù)[36]。一項納入16 800 例T2DM 患者的薈萃分析表明，二甲雙胍對肌少癥具有保護(hù)作用[37]。目前，大多數(shù)研究表明二甲雙胍對肌少癥有益。

3.3.2 胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）GLP-1 可增加骨骼肌細(xì)胞中GLUT4 基因的表達(dá)、葡萄糖攝取和糖原合成。同時，GLP-1RA 在心血管保護(hù)及肥胖方面均有受益，同時可促進(jìn)骨骼肌的耗氧量，提高胰島素的敏感性[38]。目前關(guān)于GLP-1RA 對骨骼肌的作用及機(jī)制目前尚不明確，然而目前有相關(guān)研究表明可能對肌肉量有一定保護(hù)作用。Perna 等[39]研究了利拉魯肽在超重和肥胖老年T2DM 中的作用，在治療24 周后，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽干預(yù)組的患者肌肉量未減少，其體重的減輕主要是由于脂肪量的減少。該試驗表明利拉魯肽可以防止肌肉蛋白的降解，對維持骨骼肌的穩(wěn)定有一定作用。

3.3.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose transporters 2，SGLT-2）抑 制 劑 與GLP-1RA 類似，SGLT-2 抑制劑也有很好的減重作用。由于SGLT-2 抑制劑使得胰島素水平降低而胰高血糖素水平升高從而導(dǎo)致糖異生激活，不僅僅促進(jìn)脂肪的分解，也可能使得骨骼肌中向肝臟提供氨基酸的蛋白質(zhì)分解，從而造成肌肉量的減少[40]。達(dá)格列凈是研究較為廣泛的SGLT-2 抑制劑，在一項納入50 例T2DM 患者的研究中，根據(jù)治療方案的不同分為達(dá)格列凈組（5 mg/d）和非SGLT-2 藥物治療組[41]。在接受了6 個月的治療后發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組的患者體重和脂肪量有明顯的下降而骨骼肌質(zhì)量無明顯變化。目前關(guān)于SGLT-2 抑制劑對骨骼肌量影響存在爭議，關(guān)于SGLT-2 抑制劑對骨骼肌量的影響，需要更多的試驗研究去證明。

4 小結(jié)

綜上所述，T2DM 與肌少癥之間存在雙向影響的關(guān)系，IR 作為T2DM 主要的發(fā)病機(jī)制，也被證明是T2DM 患者發(fā)生肌少癥的重要病因之一。同時，炎癥、線粒體功能障礙、T2DM 相關(guān)并發(fā)癥、維生素D 等因素也對肌少癥的發(fā)生有一定的影響。通過改善生活方式以及相應(yīng)藥物的干預(yù)，可以在保護(hù)骨骼肌的同時改善T2DM 的發(fā)展，抑制肌少癥的發(fā)生。然而，有些藥物對肌少癥的影響及機(jī)制還存在爭議，未來需要更多的試驗研究去驗證。