具有多重m6A調(diào)節(jié)功能的YTHDF2是細胞凋亡和細胞鐵死亡的“分流器”

2023年8月28日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院許志宏研究員、王福俤教授、徐鵬飛研究員團隊合作在《國家科學(xué)評論》（National Science Review）在線發(fā)表了最新研究成果“YTHDF2-mediated regulations bifurcate BHPF-induced programmed cell deaths”（DOI:10.1093/nsr/nwad227）。

雙酚A 對生態(tài)環(huán)境及機體健康存在不利影響（卵子染色體異常、癌癥和糖尿病等），因此，多種雙酚A 替代物被普遍應(yīng)用在母嬰用品中。研究人員發(fā)現(xiàn)孕婦人群血樣中存在多種雙酚A替代物，其中雙酚芴（BHPF）在動物模型中能夠?qū)е掳唏R魚胚胎和孕鼠胎兒的心血管發(fā)育缺陷，且其檢出率高（14%）。BHPF 通過下調(diào)YTHDF2 以N6-甲基腺苷（m6A）依賴的方式降低gch1信使RNA（mRNA）翻譯水平及蛋白產(chǎn)物，從而誘導(dǎo)心肌細胞鐵死亡。此外，YTHDF2 的下調(diào)也能以m6A 依賴的方式提高sting1mRNA 的穩(wěn)定性繼而通過NF-κB/UTX-TNFα 通路誘導(dǎo)尾靜脈區(qū)域細胞凋亡，從而造成斑馬魚尾靜脈叢發(fā)育缺陷。研究進一步證實抑制通路上的相應(yīng)關(guān)鍵分子能夠顯著挽救雙酚芴暴露造成的斑馬魚心血管發(fā)育缺陷，并提示了挽救雙酚芴可能造成的損傷的潛在方法。

論文第一作者為林介波、詹官凱和劉勁風(fēng)博士。研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等資助。