李曉明教授團(tuán)隊(duì)揭示中央杏仁核環(huán)路在恐懼記憶中的不同作用及機(jī)制

2023 年9 月5 日，《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）在線刊登了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明團(tuán)隊(duì)的研究成果“Distinct circuits from central lateral amygdala to ventral part of bed nucleus of stria terminalis regulate different fear memory”(DOI:10.1016/j.biopsych.2023.08.022)。論文通過解析杏仁核投射的異質(zhì)性闡明不同恐懼情緒背后的特異神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，完善恐懼情緒的產(chǎn)生及恐懼記憶形成的神經(jīng)環(huán)路模型，闡明中央杏仁核對(duì)于不同外部刺激特異性響應(yīng)特征的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，并進(jìn)一步揭示了阿片系統(tǒng)在恐懼、焦慮情緒中的韌性調(diào)節(jié)機(jī)制，為恐懼相關(guān)精神疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)中央杏仁核外側(cè)部表達(dá)不同標(biāo)志物的蛋白激酶Cδ（PKCδ）陽性神經(jīng)元和生長抑素（SST）陽性神經(jīng)元都能對(duì)終紋床核腹側(cè)部神經(jīng)元發(fā)出投射。研究人員從神經(jīng)環(huán)路層面發(fā)現(xiàn)了不同來源的恐懼的編碼機(jī)制:利用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)手段發(fā)現(xiàn)在恐懼習(xí)得時(shí)長時(shí)程操縱PKCδ 陽性神經(jīng)元的投射能夠特異性調(diào)控場景恐懼記憶，長時(shí)程操縱SST陽性神經(jīng)元的投射能夠更多地調(diào)控線索恐懼記憶；進(jìn)一步利用順向跨單腺相關(guān)病毒分別標(biāo)記出特異性接受PKCδ陽性神經(jīng)元與SST 陽性神經(jīng)元支配的終紋床核神經(jīng)元也有一致的行為學(xué)結(jié)果。中央杏仁核的神經(jīng)元都是抑制性的，因此興奮終紋床核神經(jīng)元的行為學(xué)結(jié)果與抑制中央杏仁核投射的結(jié)果應(yīng)當(dāng)一致。結(jié)果確是如此，兩種操縱均能降低恐懼記憶的表達(dá)；然而，抑制終紋床核神經(jīng)元提高了恐懼記憶，興奮中央杏仁核投射卻降低了恐懼記憶，行為學(xué)結(jié)果是相反的。上述行為學(xué)結(jié)果表明，對(duì)于中央杏仁核環(huán)路的雙向調(diào)控均降低恐懼表達(dá)，提示這可能是一種韌性機(jī)制，能夠控制恐懼的過度表達(dá)。

研究人員進(jìn)一步結(jié)合病毒示蹤技術(shù)和免疫熒光手段發(fā)現(xiàn)δ型阿片受體與κ 型阿片受體存在于中央杏仁核對(duì)終紋床核投射的神經(jīng)末梢。長時(shí)程光刺激此投射會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)現(xiàn)象（即投射強(qiáng)度的降低），而利用阿片受體拮抗劑可以阻斷此現(xiàn)象。電生理學(xué)和行為學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿片受體拮抗劑能夠阻斷長時(shí)程激活中央杏仁核外側(cè)部到終紋床核腹側(cè)投射所導(dǎo)致的恐懼記憶降低表型。以上結(jié)果提示，阿片受體在中央杏仁核外側(cè)部到終紋床核腹側(cè)投射過度激活情況下發(fā)揮了“剎車”作用，介導(dǎo)了恐懼韌性。

論文第一作者為朱毅博士和謝世澤、彭愛兵博士研究生。研究得到國家自然科學(xué)基金、國家腦科學(xué)計(jì)劃、浙江省自然科學(xué)基金的資助。