羅延年，席振創(chuàng)，王銳，李美玲，關銀，曹雯*，黃曉峰，毛文杰

1蘭州大學第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科，甘肅蘭州 730030；2甘肅省腫瘤醫(yī)院麻醉科，甘肅蘭州 730050

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種以肺泡毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷為病理生理特征、以進行性呼吸困難和頑固性低氧血癥為臨床表現(xiàn)的異質性綜合征[1]。經過50多年的臨床實踐與探索，人們對ARDS的流行病學特征、發(fā)病機制的認識不斷深入，治療策略也更加完善[2]，但并未降低ARDS的總體患病率和病死率。一項大規(guī)模流行病學調查顯示，ARDS患者的死亡風險與疾病嚴重程度呈正相關[3]，即使經治療病情得到迅速緩解的患者，其病死率仍高達31%[4]。目前尚缺乏對ARDS 早期預測和風險評估的特異性生物標志物。長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ARDS患者存在低蛋白血癥及乳酸水平異常，且同時存在中性粒細胞水平升高和淋巴細胞水平降低。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸/白蛋白比值(lactate-to-albumin ratio，L/A)較乳酸能更好地預測膿毒癥患者的住院病死率[5]。Liang 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可預測膿毒癥患者的28 d病死率。L/A聯(lián)合NLR是否能預測ARDS患者的臨床結局，國內外研究甚少。本研究探討基于L/A 聯(lián)合NLR 構建的列線圖模型對ARDS 患者預后的預測價值及臨床時效性，旨在為高危ARDS 患者的早期識別和干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性病例對照研究。選取2018 年3 月－2022 年6 月蘭州大學第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的115 例ARDS 患者。納入標準：符合2012 年ARDS 柏林診斷標準[7]且年齡≥18 歲，ICU 住院時間≥24 h。排除標準：(1)合并腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風濕免疫性疾病；(2)臨床資料不完整。根據28 d臨床結局分為生存組(n=62)與死亡組(n=53)。本研究獲蘭州大學第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(2022A-580)。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、Murray 肺損傷(Murray)評分、ARDS 來源[肺源性ARDS(pulmonary ARDS，ARDSp)和肺外源性ARDS(extra pulmonary，ARDSexp)]、序貫器官衰竭估計評分(SOFA 評分)、臟器衰竭數(shù)目、ICU住院時間、機械通氣時間(人工氣道建立至拔除或死亡時間)、28 d 死亡情況，同時記錄確診24 h 內血常規(guī)、血清白蛋白、血氣分析結果等，并計算L/A及NLR。

1.2.2 列線圖模型構建與評價 采用logistic 回歸分析ARDS患者28 d預后的獨立危險因素并構建列線圖模型；使用R 4.2.1 語言rms 程序包中的“l(fā)rm”函數(shù)建立logistic回歸模型，利用“plot”函數(shù)進一步繪制列線圖；采用ROC曲線、校準曲線和決策曲線評價列線圖的準確度及臨床預測效能。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 115 例中男75 例，女40例，年齡(62.9±13.0)歲；合并基礎疾病主要為慢性呼吸系統(tǒng)疾病(29.6%，34/115)、內分泌疾病(18.3%，21/115)、內科心臟疾病(15.7%，18/115)、多發(fā)傷(13.0%，15/115)、腎臟疾病(2.6%，3/115)；ARDS肺內原因主要為重癥肺炎(55.7%，64/115)，其次為感染性休克(24.3%，28/115)；ARDS肺外原因主要為嚴重復合傷和外科術后(52.2%，60/115)，其次為膿毒癥(27.8%，32/115)。28 d死亡53例，生存62例。

兩組性別、ICU 住院時間、機械通氣時間、基礎白蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。死亡組年齡，APACHE Ⅱ、SOFA、Murray 評分，臟器衰竭數(shù)目，ARDSp占比，NEU、NLR、L/A，以及血乳酸水平均明顯高于生存組，氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、ARDSexp 占比、LYM、PLT 均低于生存組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組ARDS患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data of the two groups of ARDS patients

2.2 ARDS患者28 d預后的危險因素分析 將表1中P<0.05 的因素作為自變量[年齡(賦值：<65 歲為0，≥65 歲 為1)、APACHE Ⅱ評 分(賦 值：實 測 值)、SOFA 評分(賦值：<2 分為0，≥2 分為1)、PaO2/FiO2(賦值：<150 mmHg 為0，≥150 mmHg 為1)、Murray評分(賦值：實測值)、臟器衰竭數(shù)目(賦值：<2個為0，≥2 個為1)、ARDS 來源(賦值：肺源性為0，肺外源性為1)、PLT(賦值：實測值)、NLR(賦值：實測值)、L/A(賦值：實測值)]，以患者28 d臨床結局(死亡=1，生存=0)為因變量，納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，年齡、SOFA 評分、ARDS 來源、NLR、L/A 為影響ARDS 患者28 d 預后的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

表2 ARDS患者28 d死亡的多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of 28-day mortality in patients with ARDS

ROC 曲線分析顯示，年齡、SOFA 評分、ARDS來源、NLR、L/A預測ARDS患者28 d預后的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.651、0.777、0.579、0.727、0.753，而年齡、SOFA 評分、ARDS 來源聯(lián)合預測的AUC 為0.830，明顯高于年齡(Z=3.536，P=0.000)及ARDS來源(Z=5.392，P=0.000)。但與SOFA評分比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.854，P=0.064)(圖1、表3)。

圖1 不同評價指標預測ARDS 患者28 d 死亡的ROC 曲線分析Fig.1 ROC analysis of different evaluation indexes predicting 28-day mortality of patients with ARDS

表3 不同評價指標對ARDS患者28 d死亡的預測價值分析Tab.3 The predictive value of different evaluation indexes for 28-day mortality of ARDS patients

2.3 預測ARDS 患者28 d 死亡風險的列線圖模型構建 納入多因素logistic 回歸分析中5 個獨立危險因素繪制列線圖模型，如圖2 所示，列線圖中每一個變量對應的線段均有相應評分，通過計算每位患者各個變量的總評分，即可得到預測該患者28 d 死亡的概率。

圖2 預測ARDS患者28 d死亡風險的列線圖模型Fig.2 Nomogram model for predicting 28-day mortality risk in patients with ARDS

將logistic 回歸篩選的5 個危險因素構建的列線圖模型定義為模型1，模型方程=-9.99+0.042×NLR+1.000×L/A+0.327×SOFA 評 分+0.044× 年 齡+1.358×ARDS來源；將年齡、SOFA評分、ARDS來源三個指標聯(lián)合構建的模型定義為模型2。比較兩個模型發(fā)現(xiàn)，模型1 的AUC 明顯大于模型2(0.889vs.0.830，圖3A)。

圖3 列線圖模型準確性驗證及預測效能評價Fig.3 Verification and efficiency evaluation of the nomogram

校準曲線分析結果顯示，列線圖預測ARDS 患者28 d 死亡的概率與實際概率十分接近(圖3B)，提示模型1預測ARDS患者28 d死亡的準確率較高。

決策曲線分析顯示，模型1較模型2在整個閾值概率范圍內具有更高的凈效益值(圖3C)。

3 討 論

ARDS因其復雜的病理生理特點和極高的病死率而備受關注。越來越多的研究證實，ARDS是多種炎性因子介導的過度炎癥反應和宿主免疫失控引起的全身炎癥反應綜合征在肺內的表現(xiàn)[8]。當遭到強烈的應激源打擊后，機體會激活兩大免疫細胞參與炎癥反應調控：(1)固有免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞在肺內募集與活化，作為效應器分泌和釋放多種炎性介質，不斷擴大級聯(lián)反應以清除入侵的病原體。(2)中性粒細胞的適度活化在宿主防御中起著至關重要的作用，但過度活化會進一步加重肺部炎癥損傷，如釋放中性粒細胞多肽和中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps，NETs)等[9-11]。若固有免疫系統(tǒng)不足以抗衡致病抗原時，會引發(fā)特異性免疫應答，并激活B 淋巴和T 淋巴細胞產生效應細胞，以參與免疫調節(jié)。既往研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者存在中性粒細胞延遲凋亡現(xiàn)象，同時存在特異性免疫細胞凋亡加劇現(xiàn)象[12]。 一項來自法國OutcomeRea數(shù)據庫的多中心前瞻性隊列研究也證實，膿毒癥患者淋巴細胞凋亡標志物表達增高，且持續(xù)低淋巴細胞血癥可增高28 d 病死率[13]。淋巴細胞凋亡雖可減輕機體失控的炎癥反應，但同時也易導致免疫抑制，增加二次感染的風險[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與生存組比較，死亡組基線NEU 水平明顯升高，LYM 水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示以全身炎癥反應綜合征為病理基礎的ARDS 患者存在中性粒細胞過度激活、延遲凋亡及淋巴細胞減少，這可能是加劇患者死亡的危險因素之一。

近期有學者根據ARDS 生物標志物異質性將患者分為高炎癥亞型與低炎癥亞型進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)高炎癥亞型患者的病死率是低炎癥亞型的2倍，且對呼吸末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)的反應不同，發(fā)生臟器衰竭更多，預后更差[15]。因此，早期炎癥反應程度及相關生物標志物水平可預測ARDS 患者的臨床結局，但上述研究指標均來自實驗室并非臨床常規(guī)檢測項目，尋找影響ARDS 預后的常規(guī)生物標志物或聯(lián)合模型十分必要。NLR 是由外周血細胞計數(shù)衍生而來的新型炎癥標志物，可間接反映機體生理應激和免疫炎癥反應的強度，被證實能預測惡性實體腫瘤、膿毒癥、炎癥性腸病、心血管疾病等多種疾病的預后[16-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組NLR 明顯高于生存組(28.77vs.12.08，P<0.05)，提示NLR可預測ARDS的早期預后。Zhang等[20]研究也證實，ARDS 患者的基線NLR 與短期預后呈正相關，與本研究結果一致。

血乳酸和白蛋白也可用于疾病嚴重程度及預后的評估。但基線白蛋白水平對ARDS 患者的預后評估存在分歧，大部分學者認為低白蛋白血癥可反映ARDS的嚴重程度，但與病死率無關[21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組ARDS 患者基線白蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義，與上述研究結果一致。L/A 在疾病臨床結局預測中的價值明顯優(yōu)于單獨使用乳酸和白蛋白的結論已得到廣泛認可[22]。本研究多因素回歸分析顯示，L/A和NLR均為ARDS預后的獨立危險因素(P<0.05)，且AUC 分別為0.753、0.727，明顯優(yōu)于年齡和ARDS來源，但略遜于SOFA 評分。本研究發(fā)現(xiàn)，作為ARDS 嚴重程度分型的PaO2/FiO2在單因素分析(P=0.004)和多因素分析(P=0.085)中結果不一致，這與既往對ARDS 的認知相矛盾。筆者通過自變量間共線性分析和啞變量處理后得出相同的結論，但P值均接近0.05，認為可能與本研究樣本量相對較小或未知混雜因素的存在有關。

由于ARDS 病因學及臨床表型的異質性特點，目前尚無單一可靠的生物標志物能準確預測其臨床結局[23]，通過常規(guī)多指標聯(lián)合構建風險預測模型，對ARDS 進行早期識別和干預意義重大。本研究通過L/A、NLR與傳統(tǒng)臨床預測指標相結合構建ARDS 28 d預后列線圖模型(模型1)，同時將傳統(tǒng)預測指標年齡、ARDS 來源及SOFA 評分聯(lián)合構建模型(模型2)。比較發(fā)現(xiàn)，基于L/A、NLR 的新模型AUC 為0.889，而傳統(tǒng)預測模型的AUC為0.830，提示前者具有更高的預測價值(圖3A)。校準曲線顯示，模型預測曲線與實測曲線基本吻合，表明新模型對ARDS死亡風險具有較高的判別能力，準確度較高(圖3B)；同時，決策曲線也顯示該模型具有較高的臨床應用前景(圖3C)。

綜上所述，相較于傳統(tǒng)危險因素，基于L/A 聯(lián)合NLR 構建的列線圖模型能更好地預測ARDS 患者的早期預后，且具有較高的預測效能及臨床獲益。該模型可幫助臨床醫(yī)師早期識別ARDS 死亡高風險患者，盡早進行醫(yī)療干預，以降低ARDS 的病死率，減輕經濟負擔。但因本研究樣本量較小且僅對基線變量進行建模研究，并未監(jiān)測不同時間點各項指標的動態(tài)演變對預后的影響，未能明確變量指標與疾病發(fā)生發(fā)展的因果關系，有待后續(xù)多中心研究進一步證實。